2) 2-оксиглутарат-зависимого оксигеназа 2 типа
3) НАДН-метгемоглобинредуктазы (+)
4) янус-киназы второго типа
НАДН-метгемоглобинредуктаза, более точно — НАДН-зависимая цитохром-b5-редуктаза, поддерживает железо гемоглобина в восстановленном двухвалентном состоянии Fe2+. Фермент использует НАДН, образующийся в процессе гликолиза, и через цитохром b5 восстанавливает метгемоглобин, содержащий Fe3+, до функционального гемоглобина. При дефиците фермента метгемоглобин накапливается, не способен связывать кислород и дополнительно повышает сродство оставшегося нормального гемоглобина к кислороду, что ухудшает его отдачу тканям.
Наследственный дефицит обычно обусловлен патогенными вариантами гена CYB5R3 и передаётся аутосомно-рецессивно. При эритроцитарно-ограниченном типе заболевания преобладает стойкий цианоз при относительно удовлетворительном состоянии пациента; при генерализованном типе ферментная недостаточность присутствует во многих тканях и сопровождается тяжёлыми неврологическими нарушениями, задержкой развития и ранним началом симптомов. Лабораторно характерны тёмно-коричневая, шоколадная кровь, расхождение между нормальным парциальным давлением кислорода в артериальной крови и сниженной сатурацией, а также повышение доли метгемоглобина по данным кооксиметрии.
| Состояние | Основной механизм | Ключевые клинико-лабораторные признаки |
|---|---|---|
| Наследственная метгемоглобинемия, тип I | Дефицит цитохром-b5-редуктазы преимущественно в эритроцитах | Пожизненный цианоз, обычно умеренная концентрация MetHb, отсутствие выраженной неврологической симптоматики |
| Наследственная метгемоглобинемия, тип II | Генерализованный дефицит фермента во всех тканях | Цианоз с младенчества, тяжёлая задержка психомоторного развития, микроцефалия, двигательные нарушения |
| Гемоглобинопатия Hb M | Структурный вариант глобина стабилизирует железо в состоянии Fe3+ | Семейный цианоз, аутосомно-доминантное наследование, нормальная активность метгемоглобинредуктазы |
| Приобретённая метгемоглобинемия | Воздействие окислителей: нитритов, анилина, бензокаина, дапсона и других веществ | Острое начало после контакта с веществом, отсутствие постоянного семейного анамнеза, возможен высокий уровень MetHb |
| Газовый состав артериальной крови | Растворённый в плазме кислород не зависит от способности гемоглобина его связывать | PaO2 часто остаётся нормальным, несмотря на цианоз и тканевую гипоксию |
| Подтверждающая диагностика | Прямое определение фракций гемоглобина и активности фермента | Кооксиметрия, измерение активности цитохром-b5-редуктазы, молекулярно-генетическое исследование CYB5R3 |
| Отличие от истинной гипоксемии | Нарушена функция гемоглобина, а не поступление кислорода в альвеолы | Цианоз слабо уменьшается при кислородотерапии; выявляется сатурационный разрыв между расчётной и измеренной сатурацией |
Пульсоксиметрия не позволяет точно определить концентрацию метгемоглобина и при значительном его накоплении часто показывает значения сатурации около 85% независимо от реального насыщения крови кислородом. Поэтому основным лабораторным методом служит многоволновая кооксиметрия, непосредственно измеряющая долю различных производных гемоглобина. При симптомной ферментопатии может применяться метиленовый синий, ускоряющий альтернативное восстановление метгемоглобина, однако его эффективность и безопасность зависят от причины заболевания и активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Установление наследственного характера патологии требует сопоставления клинической картины, активности фермента и результатов генетического исследования.