2) нарушении синтеза пуринов и тимидиновой кислоты
3) реакции алкилирования (+)
4) подавлении синтеза нуклеиновых кислот на уровне ДНК-матрицы
Алкилирующие противоопухолевые препараты реализуют цитотоксический эффект посредством образования ковалентных связей с нуклеофильными центрами биомолекул, прежде всего ДНК. Наиболее значимой мишенью является атом азота N7 гуанина; также могут повреждаться другие основания и фосфатные группы ДНК. Реакционноспособные метаболиты препаратов вызывают монофункциональное или бифункциональное алкилирование, включая образование внутри- и межцепочечных сшивок.
Возникающие аддукты и сшивки искажают структуру двойной спирали, препятствуют репликации и транскрипции, нарушают работу репарационных систем и приводят к остановке клеточного цикла и апоптозу. Поэтому правильным является указание на реакцию алкилирования как на первичный механизм действия. Подавление синтеза нуклеиновых кислот действительно развивается, но является преимущественно следствием повреждения ДНК, а не самостоятельным специфическим механизмом этой группы.
Другие приведённые механизмы относятся к иным классам цитостатиков. Нарушение обмена пуринов и синтеза тимидилата характерно для антиметаболитов, а воздействие на тубулин — для препаратов, нарушающих функцию микротрубочек, таких как винкаалкалоиды и таксаны. К алкилирующим средствам относят производные азотистого иприта, нитрозомочевины, алкилсульфонаты, триазены; близкий по результату ковалентный механизм имеют также соединения платины.
| Группа препаратов | Основная молекулярная мишень | Механизм повреждения | Типичный результат |
|---|---|---|---|
| Алкилирующие агенты | Нуклеофильные центры ДНК, преимущественно N7 гуанина | Ковалентное присоединение алкильных групп, образование аддуктов и сшивок | Нарушение репликации и транскрипции, апоптоз |
| Соединения платины | Пуриновые основания ДНК | Образование платиновых внутри- и межцепочечных сшивок | Искажение структуры ДНК и блок репликационной вилки |
| Антиметаболиты | Ферменты синтеза нуклеотидов и сами нуклеотидные пути | Конкурентное ингибирование ферментов или включение ложных метаболитов | Дефицит пуринов или тимидилата и подавление синтеза ДНК |
| Винкаалкалоиды | Тубулин микротрубочек | Подавление полимеризации микротрубочек | Арест митоза в метафазе |
| Таксаны | Микротрубочки | Стабилизация микротрубочек и нарушение их динамической перестройки | Невозможность нормального формирования веретена деления |
| Ингибиторы топоизомераз | Топоизомеразы I или II | Стабилизация промежуточных комплексов фермент–ДНК | Накопление одно- и двуцепочечных разрывов ДНК |
Клиническая эффективность алкилирующих препаратов определяется преимущественным поражением быстро пролиферирующих опухолевых клеток, однако аналогично повреждаются костный мозг, слизистые и герминативная ткань. Наиболее характерным ограничивающим фактором лечения является миелосупрессия, а отдалёнными последствиями могут быть бесплодие и вторичные злокачественные новообразования. Степень повреждения зависит от дозы, способности опухоли к репарации ДНК и наличия механизмов лекарственной устойчивости.