2) 5-фторурацила
3) иринотекана
4) тамоксифена
Меркаптопурин подвергается метаболизму с участием тиопуринметилтрансферазы (TPMT), которая инактивирует часть препарата путем метилирования. Одновременно меркаптопурин превращается в активные 6-тиогуаниновые нуклеотиды, встраивающиеся в ДНК и подавляющие пролиферацию клеток. Полиморфные варианты гена TPMT изменяют активность фермента, соотношение метаболитов и индивидуальную чувствительность к терапии.
При низкой или отсутствующей активности TPMT образуется избыточное количество активных 6-тиогуаниновых нуклеотидов, что повышает риск дозозависимой миелосупрессии: нейтропении, тромбоцитопении, анемии и панцитопении. При высокой активности фермента преимущественно образуются метилированные метаболиты, что может снижать противоопухолевую или иммунодепрессивную эффективность и способствовать гепатотоксичности. Поэтому до начала лечения целесообразно определить генотип TPMT или ферментативную активность; при сниженной активности дозу тиопурина уменьшают, а при полной недостаточности обычно выбирают альтернативную терапию.
Фармакогенетическое влияние на меркаптопурин следует отличать от особенностей метаболизма других препаратов. Для 5-фторурацила клинически значимы варианты DPYD, для иринотекана — UGT1A1, для тамоксифена — прежде всего CYP2D6. Дополнительным фактором риска токсичности тиопуринов являются варианты NUDT15, особенно у пациентов азиатского происхождения; их наличие не отменяет значения оценки TPMT.
| Фенотип TPMT | Метаболический профиль | Основной клинический риск | Тактика при назначении тиопурина |
|---|---|---|---|
| Низкая или отсутствующая активность | Накопление 6-тиогуаниновых нуклеотидов | Тяжелая, потенциально жизнеугрожающая миелосупрессия | Избегать стандартных доз; рассмотреть альтернативу или резко сниженную дозу по фармакогенетическим рекомендациям |
| Промежуточная активность | Умеренное повышение экспозиции активных метаболитов | Нейтропения, тромбоцитопения, инфекционные осложнения | Начинать с уменьшенной дозы и титровать по клиническому эффекту и показателям крови |
| Нормальная активность | Ожидаемое соотношение метилированных и активных метаболитов | Токсичность при передозировке или взаимодействиях | Стандартная стартовая доза с обязательным лабораторным мониторингом |
| Высокая активность | Преимущественное образование метилированных метаболитов | Недостаточная эффективность, возможная гепатотоксичность | Оценивать ответ на лечение, соблюдение режима и лекарственные взаимодействия; не повышать дозу без контроля безопасности |
| Контроль безопасности | Фенотип не полностью предсказывает индивидуальную токсичность | Поздняя цитопения или поражение печени | Регулярно контролировать общий анализ крови и показатели функции печени |
| Дополнительный генетический фактор | Варианты NUDT15 нарушают обезвреживание активных тиопуриновых метаболитов | Ранняя выраженная лейкопения даже при стандартной дозе | При наличии показаний оценивать TPMT совместно с NUDT15 |
Таким образом, полиморфизм TPMT является классическим примером фармакогенетического влияния на метаболизм меркаптопурина. Наиболее опасное последствие сниженной ферментативной активности — чрезмерная экспозиция активных тиопуриновых метаболитов и тяжелая миелосупрессия. Генотипирование помогает выбрать начальную дозу, но не заменяет клиническое наблюдение и серийный контроль общего анализа крови. При развитии выраженной цитопении препарат отменяют или временно приостанавливают до уточнения причины и восстановления показателей крови.