2) ангиотензиноген
3) рецептор ангиотензина II
4) АПФ
Ингибирование АПФ уменьшает распад брадикинина и других вазоактивных пептидов, поэтому они накапливаются в дыхательных путях. Брадикинин стимулирует афферентные С-волокна и кашлевые рецепторы слизистой оболочки бронхов, частично через высвобождение субстанции P и активацию нейрогенных механизмов. Результатом становится преимущественно сухой, навязчивый кашель без значительного образования мокроты.
Чувствительность к этому нежелательному эффекту может зависеть от генетических вариантов гена BDKRB2, кодирующего В2-рецептор брадикинина. Полиморфизмы способны изменять экспрессию рецептора или интенсивность внутриклеточного ответа на брадикинин, вследствие чего у отдельных пациентов риск кашля при одинаковой терапии различается. Такая генетическая ассоциация является фактором предрасположенности, но не используется как самостоятельный рутинный диагностический критерий и не отменяет оценки других причин кашля.
Кашель, обусловленный ингибитором АПФ, обычно появляется в первые недели или месяцы лечения, однако возможна и более поздняя манифестация. Диагноз предполагают при отсутствии признаков инфекции, бронхообструкции, постназального затёка или гастроэзофагеального рефлюкса и подтверждают исчезновением симптома после отмены препарата; при необходимости терапию заменяют блокатором рецепторов ангиотензина II, не влияющим непосредственно на деградацию брадикинина.
| Признак | Кашель на фоне ингибитора АПФ | Другие распространённые причины |
|---|---|---|
| Характер кашля | Сухой, непродуктивный, раздражающий, нередко с ощущением першения в горле | При инфекции чаще продуктивный или сопровождается лихорадкой; при бронхите возможна мокрота |
| Временная связь | Возникает через дни, недели или месяцы после начала лечения | При аллергии связан с контактом с аллергеном, при рефлюксе — с едой и горизонтальным положением |
| Патогенетический механизм | Накопление брадикинина и активация кашлевого рефлекса через В2-рецепторы и сенсорные волокна | Воспаление, гиперреактивность бронхов, затёк слизи или заброс желудочного содержимого |
| Объективные признаки | Обычно отсутствуют хрипы, лихорадка и выраженные изменения функции внешнего дыхания | При астме возможны свистящие хрипы и вариабельная бронхиальная обструкция; при инфекции — воспалительные изменения |
| Подтверждение связи с препаратом | Ослабление или исчезновение кашля после отмены, обычно в течение 1–4 недель | Улучшение после специфической терапии основной причины |
| Тактика при необходимости антигипертензивной терапии | Отмена ингибитора АПФ; рассмотрение препарата другой группы | Лечение астмы, ринита, рефлюкса или инфекции в соответствии с установленной причиной |
Полиморфизм В2-рецептора объясняет часть межиндивидуальных различий в переносимости ингибиторов АПФ. На практике основное значение имеют клиническая характеристика кашля и его связь с началом терапии. При выраженном или сохраняющемся симптоме необходимо исключить опасные причины, включая пневмонию, сердечную недостаточность и бронхиальную астму. Замена ингибитора АПФ на блокатор рецепторов ангиотензина II обычно существенно снижает вероятность повторного кашля.