2) угнетается (+)
3) не изменяется
4) в зависимости от состояния печени
Аллель CYP2C9*3 кодирует фермент со значительно сниженной каталитической активностью. У носителя генотипа CYP2C9*1/*3 функциональная активность CYP2C9 ниже, чем при генотипе *1/*1, поэтому печёночный метаболизм варфарина замедляется. Особенно важно влияние на S-варфарин — более фармакологически активный энантиомер препарата, который преимущественно подвергается окислению изоферментом CYP2C9.
Снижение биотрансформации приводит к уменьшению клиренса варфарина, увеличению его экспозиции и более выраженному антикоагулянтному эффекту при стандартной дозе. Клинически это проявляется потребностью в меньшей поддерживающей дозе, более медленным достижением стабильного состояния и повышенным риском чрезмерного увеличения МНО и геморрагических осложнений. Генотип CYP2C9*1/*3 обычно соответствует фенотипу промежуточного метаболизатора, поэтому при подборе терапии необходимо особенно тщательно титровать дозу по МНО.
| Генетический вариант | Функциональная активность CYP2C9 | Влияние на метаболизм варфарина | Клиническое значение |
|---|---|---|---|
| CYP2C9*1/*1 | Нормальная | Обычная скорость биотрансформации | Стандартная исходная чувствительность со стороны CYP2C9 |
| CYP2C9*1/*2 | Умеренно снижена | Замедлена | Возможна потребность в снижении дозы |
| CYP2C9*1/*3 | Существенно снижена | Угнетена | Меньшая поддерживающая доза, повышенный риск кровотечений |
| CYP2C9*2/*2 | Снижена | Замедлена | Необходим осторожный подбор дозы по МНО |
| CYP2C9*2/*3 | Значительно снижена | Выраженно замедлена | Высокая чувствительность к обычным дозам варфарина |
| CYP2C9*3/*3 | Резко снижена | Значительно угнетена | Особенно высокий риск передозировки и геморрагических осложнений |
Фармакогенетическая вариабельность CYP2C9 является одним из важных факторов индивидуальной чувствительности к варфарину, но не единственным. На необходимую дозу также влияют варианты гена VKORC1, возраст, масса тела, функция печени, питание и лекарственные взаимодействия. Поэтому генотипирование помогает прогнозировать исходную дозовую потребность, однако окончательная коррекция терапии проводится по динамике МНО и клиническому риску кровотечения.