2) среднетерапевтическую дозу лекарственного средства (+)
3) лекарственный мониторинг
4) максимальную дозу лекарственного средства
Генотип экстенсивного метаболизатора соответствует нормальной активности ферментной системы, участвующей в биотрансформации лекарственного средства. В современной терминологии чаще используется обозначение normal metabolizer — нормальный метаболизатор . При таком фенотипе клиренс препарата и формирование его концентрации в плазме обычно соответствуют значениям, на которых основаны стандартные схемы лечения, поэтому начально выбирают среднетерапевтическую, то есть рекомендованную стандартную дозу.
Снижение активности фермента у промежуточных или медленных метаболизаторов может приводить к накоплению активного препарата и повышению риска нежелательных реакций; в этих случаях рассматривают уменьшение дозы или альтернативное средство. Напротив, при быстром или ультрабыстром метаболизме концентрация активного препарата может быть недостаточной, что иногда требует увеличения дозы либо выбора другого лекарственного средства. Однако фармакогенетический результат оценивают с учетом конкретного препарата, его терапевтического индекса, функции печени и почек, лекарственных взаимодействий и возможной фенокопии — изменения фактической активности фермента под влиянием сопутствующих факторов.
Лекарственный мониторинг не является обязательной заменой стандартной дозе только из-за выявления нормального метаболического фенотипа. Его целесообразность определяется прежде всего узким терапевтическим диапазоном препарата, высокой вариабельностью экспозиции, выраженными взаимодействиями или недостаточным клиническим эффектом. Следовательно, при отсутствии дополнительных факторов риска рациональной исходной тактикой является назначение среднетерапевтической дозы с последующей оценкой эффективности и безопасности.
| Метаболический фенотип | Активность фермента | Ожидаемая экспозиция активного препарата | Типичная тактика дозирования |
|---|---|---|---|
| Плохой (poor) | Резко снижена или отсутствует | Повышение концентрации, замедленная элиминация | Снижение дозы или выбор альтернативы; контроль токсичности |
| Промежуточный (intermediate) | Снижена | Умеренное увеличение экспозиции | Рассмотрение уменьшения дозы, особенно для препаратов с узким терапевтическим диапазоном |
| Нормальный, или экстенсивный (normal/extensive) | Обычная, ожидаемая для популяции | Предсказуемая концентрация при стандартной схеме | Среднетерапевтическая доза с обычным клиническим наблюдением |
| Быстрый (rapid) | Выше обычной | Снижение концентрации активного препарата | Оценка эффективности; иногда требуется увеличение дозы или смена препарата |
| Ультрабыстрый (ultrarapid) | Значительно выше обычной | Недостаточная экспозиция активного препарата; для некоторых пролекарств — чрезмерное образование активного метаболита | Предпочтительно альтернативное лечение или индивидуальная коррекция дозы под контролем эффекта и безопасности |
Назначение стандартной дозы предполагает, что препарат является активным в исходной форме и метаболизируется обычными темпами. Для пролекарств направление эффекта может быть противоположным: ускоренный метаболизм способен усилить образование активного метаболита, а медленный — снизить эффективность. Поэтому фармакогенетические рекомендации всегда интерпретируют с учетом конкретного лекарственного средства и клинической ситуации.