2) угнетается
3) не изменяется
4) изменяется в зависимости от состояния печени
Р-гликопротеин (P-gp, белок ABCB1) — АТФ-зависимый трансмембранный переносчик, расположенный, в частности, на апикальной поверхности энтероцитов. Он осуществляет активный эффлюкс лекарственных молекул обратно в просвет кишечника, ограничивая их трансэпителиальное проникновение и системную биодоступность после приема внутрь. Ингибирование P-gp уменьшает выведение субстрата из энтероцита, поэтому большее его количество поступает в воротный кровоток: увеличиваются биодоступность, концентрация в плазме и обычно площадь под фармакокинетической кривой (AUC).
Выраженность взаимодействия зависит от дозы и концентрации ингибитора, степени сродства препарата к P-gp, лекарственной формы, а также от одновременного влияния ферментов метаболизма, прежде всего CYP3A4. Многие ингибиторы P-gp одновременно подавляют CYP3A4, что дополнительно повышает экспозицию лекарственных средств и может маскировать или усиливать транспортное взаимодействие. Наиболее клинически значимы такие эффекты для препаратов с узким терапевтическим диапазоном, поскольку даже умеренное увеличение концентрации способно привести к токсичности.
Помимо кишечника, P-gp участвует в ограничении проникновения лекарств через гематоэнцефалический барьер и в их выведении почками и с желчью. Поэтому ингибирование переносчика может изменять не только всасывание, но и распределение и клиренс препарата. Состояние печени не является определяющим объяснением данного эффекта: ключевой механизм в рассматриваемой ситуации связан с подавлением активного кишечного эффлюкса.
| Компонент взаимодействия | Механизм или характеристика | Ожидаемое последствие |
|---|---|---|
| Р-гликопротеин в энтероцитах | Выводит субстрат из клетки обратно в просвет кишечника | Ограничение всасывания и пероральной биодоступности |
| Ингибитор P-gp | Снижает АТФ-зависимый эффлюкс субстрата | Увеличение поступления препарата в воротный кровоток |
| Фармакокинетические показатели | Изменение транспорта в кишечнике и иногда клиренса | Повышение Cmax, AUC и периода полувыведения |
| Типичные субстраты | Дигоксин, дабигатрана этексилат, некоторые прямые пероральные антикоагулянты и противоопухолевые препараты | Риск чрезмерного фармакологического эффекта и токсичности |
| Примеры ингибиторов | Верапамил, амиодарон, циклоспорин, кларитромицин, кетоконазол, ритонавир | Потенциальное увеличение системной экспозиции субстрата |
| Сочетание с ингибированием CYP3A4 | Одновременное уменьшение эффлюкса и метаболизма | Более выраженное повышение концентрации, чем при изолированном влиянии на P-gp |
| Тактика при клинически значимом взаимодействии | Оценка риска, коррекция дозы или выбор альтернативы; при необходимости терапевтический лекарственный мониторинг | Снижение вероятности геморрагий, аритмий и других токсических реакций |
Таким образом, подавление кишечного P-gp устраняет один из барьеров для поступления лекарственного вещества в системный кровоток. Для дигоксина это может проявляться усилением токсических эффектов, включая брадикардию и нарушения ритма; для антикоагулянтов — повышением риска кровотечений. При назначении комбинации необходимо учитывать не только факт ингибирования переносчика, но и функцию почек, сопутствующее влияние CYP3A4 и терапевтический диапазон субстрата.