2) тамоксифена
3) 5-фторурацила
4) иринотекана (+)
Генотипирование UGT1A1*28 применяется при терапии иринотеканом, поскольку препарат после превращения карбоксилэстеразами образует активный метаболит SN-38. Инактивация SN-38 происходит в результате глюкуронирования ферментом UGT1A1 с образованием SN-38G. Аллель *28 содержит семь повторов TA в промоторной области гена вместо шести у аллеля *1, что снижает транскрипцию и активность фермента; при генотипе *28/*28 клиренс SN-38 уменьшается, а его системная экспозиция возрастает.
Повышенная концентрация SN-38 увеличивает риск дозолимитирующей токсичности иринотекана, прежде всего тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении и поздней диареи. Поэтому результат тестирования используют для оценки фармакогенетического риска и выбора начальной дозы: у носителей *28/*28 может потребоваться снижение дозы или особенно тщательный мониторинг общего анализа крови и симптомов кишечной токсичности. Генотип не является единственным основанием для коррекции лечения: учитываются схема терапии, функция печени, возраст, сопутствующие препараты и ранее перенесенная токсичность.
| Генотип или фармакогенетическая система | Основной механизм | Клиническое значение |
|---|---|---|
| UGT1A1*1/*1 | Сохраненная экспрессия UGT1A1 и эффективное глюкуронирование SN-38 | Обычно соответствует стандартной активности фермента; дозирование определяется клинической схемой и общими факторами риска |
| UGT1A1*1/*28 | Гетерозиготное снижение промоторной активности | Возможен умеренно повышенный риск нейтропении и диареи; требуется клиническое наблюдение, а не автоматическая коррекция дозы во всех случаях |
| UGT1A1*28/*28 | Существенное снижение экспрессии фермента и замедленное превращение SN-38 в неактивный SN-38G | Высокий риск тяжелой токсичности иринотекана; следует рассмотреть снижение начальной дозы согласно инструкции и клиническим рекомендациям |
| Меркаптопурин — TPMT, NUDT15 | Нарушение инактивации тиопуринов и накопление активных тиогуаниновых нуклеотидов | Риск выраженной миелосупрессии; это не показание для определения UGT1A1*28 |
| Тамоксифен — CYP2D6 | Образование активного метаболита эндоксифена посредством CYP2D6 | Фармакогенетическая оценка связана с метаболизмом тамоксифена, а не с клиренсом SN-38 |
| 5-фторурацил — DPYD | Дигидропиримидиндегидрогеназа отвечает за основной путь катаболизма препарата | Варианты DPYD могут приводить к тяжелой токсичности 5-фторурацила и требуют отдельной фармакогенетической оценки |
Наиболее значимым для практического решения является выявление сниженной активности UGT1A1 до начала лечения иринотеканом. При этом отрицательный результат теста не исключает токсичность, поскольку на нее влияют гипербилирубинемия, лекарственные взаимодействия и особенности режима дозирования. Генотипирование дополняет, но не заменяет регулярный контроль нейтрофилов, тромбоцитов, функции печени и выраженности диареи.