2) семейного аденоматоза толстой кишки (+)
3) MUTYH-ассоциированного полипоза
4) синдрома Пейтца-Егерса
Патогенная герминальная мутация в гене APC подтверждает APC-ассоциированный семейный аденоматозный полипоз (САП; FAP). Ген APC кодирует опухолевый супрессор, участвующий в регуляции сигнального пути Wnt/β-катенина; потеря его функции приводит к неконтролируемой пролиферации эпителия кишечника и формированию множественных аденоматозных полипов. Заболевание наследуется преимущественно аутосомно-доминантно, однако возможны варианты de novo.
Для классического фенотипа характерно появление сотен и тысяч аденом толстой кишки в подростковом или молодом возрасте с крайне высоким риском колоректального рака при отсутствии профилактического лечения. При ослабленном, или аттенуированном, варианте заболевания полипов меньше и они возникают позже, но наличие патогенного варианта APC также относится к спектру семейного аденоматозного полипоза. Молекулярный результат должен соответствовать критериям патогенности; вариант с неопределённым клиническим значением диагноз не подтверждает.
Спорадический колоректальный рак обычно связан с соматическими, а не с герминальными изменениями и не сопровождается наследуемым APC-ассоциированным синдромом. MUTYH-ассоциированный полипоз обусловлен биаллельными мутациями в гене MUTYH и наследуется аутосомно-рецессивно, а синдром Пейтца—Егерса связан с патогенными вариантами STK11 и характеризуется гамартоматозными полипами и мукокожной пигментацией.
| Состояние | Основной генетический дефект | Тип наследования | Характерные признаки |
|---|---|---|---|
| Классический семейный аденоматозный полипоз | Патогенный герминальный вариант APC | Аутосомно-доминантный | Сотни и тысячи аденом толстой кишки, раннее начало, очень высокий риск колоректального рака |
| Аттенуированный семейный аденоматозный полипоз | Патогенный вариант APC, часто в определённых участках гена | Аутосомно-доминантный | Обычно около 10–99 аденом, более позднее появление полипов и рака |
| Спорадический колоректальный рак | Соматические изменения в опухолевых клетках; герминальный дефект APC отсутствует | Не является наследственным синдромом | Единичная или ограниченная опухоль, отсутствие типичного семейного полипозного фенотипа |
| MUTYH-ассоциированный полипоз | Биаллельные патогенные варианты MUTYH | Аутосомно-рецессивный | Множественные аденомы, часто ослабленный полипозный фенотип; риск колоректального рака повышен |
| Синдром Пейтца—Егерса | Патогенный герминальный вариант STK11 | Аутосомно-доминантный | Гамартоматозные полипы, мукокожная гиперпигментация, повышенный риск опухолей различных органов |
| Клиническая тактика при подтверждённом APC-ассоциированном полипозе | Генетическое консультирование и каскадное тестирование родственников | Обследование родственников первой степени родства | Регулярная эндоскопическая оценка, наблюдение за верхними отделами ЖКТ и профилактическая колэктомия по показаниям |
Выявление патогенного варианта APC имеет значение не только для объяснения полипозного фенотипа, но и для определения риска у родственников. Родственникам первой степени родства рекомендуется медико-генетическое консультирование и целевое тестирование семейного варианта. Отрицательный результат у родственника, если исследован именно патогенный вариант, обычно исключает его носительство и позволяет избежать избыточного эндоскопического наблюдения. Тактика профилактики определяется числом и динамикой аденом, их дисплазией, поражением верхних отделов желудочно-кишечного тракта и возможностью безопасного эндоскопического контроля.