2) первая мутация наследственная, вторая – соматическая (+)
3) обе мутации носят соматический характер
4) обе мутации носят наследственный характер
Наследственная ретинобластома обусловлена инактивацией обеих копий гена RB1, кодирующего белок-супрессор опухолевого роста pRB и расположенного в области 13q14. Согласно двухударной модели Кнудсона, первый патогенный вариант возникает в зародышевой линии и присутствует во всех клетках организма; он может быть унаследован от родителя или возникнуть de novo. Поэтому наследуется не сама опухоль, а генетическая предрасположенность к ее развитию.
Второй удар представляет собой приобретенное соматическое событие в клетке-предшественнице сетчатки: мутацию, делецию, потерю гетерозиготности или другой механизм инактивации сохранившейся нормальной копии RB1. После утраты обеих функциональных копий нарушается контроль клеточного цикла, что приводит к опухолевой трансформации. Следовательно, сочетание первой наследственной и второй соматической мутации соответствует варианту 2.
Для наследственной формы характерны более раннее начало, двустороннее или мультифокальное поражение глаз и повышенный риск вторичных первичных опухолей, включая остеосаркому и саркомы мягких тканей. При спорадической ретинобластоме обе инактивирующие мутации возникают только в опухолевой клеточной линии, поэтому заболевание чаще бывает односторонним и односторонне-фокальным. Выявление герминального патогенного варианта RB1 в крови подтверждает наследственную предрасположенность и является основанием для обследования родственников и длительного онкологического наблюдения.
| Критерий | Наследственная ретинобластома | Спорадическая ретинобластома |
|---|---|---|
| Первый генетический дефект | Герминальный патогенный вариант RB1, присутствующий во всех клетках | Соматический дефект в клетке сетчатки |
| Второй удар | Соматическая инактивация второй, нормальной копии RB1 | Дополнительный соматический дефект второй копии RB1 |
| Тип поражения | Часто двустороннее и мультифокальное | Обычно одностороннее и монофокальное |
| Возраст манифестации | Как правило, более ранний | В среднем более поздний |
| Семейный анамнез | Может быть отягощен, но при de novo-варианте нередко отсутствует | Обычно не отягощен |
| Риск вторых первичных опухолей | Повышен вследствие герминального дефекта RB1 | Не повышен системно из-за отсутствия герминального варианта |
| Генетическое обследование | Исследование RB1 в периферической крови и каскадное тестирование родственников | При типичной односторонней форме герминальное тестирование решается индивидуально; анализ опухоли помогает подтвердить соматический механизм |
Генетическое консультирование необходимо даже при отсутствии случаев ретинобластомы в семье, поскольку значительная часть герминальных вариантов возникает впервые у пациента. Детям с подтвержденным герминальным вариантом показаны регулярные офтальмологические осмотры с учетом возраста и риск-адаптированное наблюдение за вторыми опухолями. Раннее выявление заболевания позволяет применять органосохраняющие методы лечения, включая локальную терапию и системное или внутриартериальное химиотерапевтическое лечение по показаниям.