2) отцовского аллеля H19 на хромосоме 11p15 и отцовская
3) материнского аллеля H19 на хромосоме 11p15 и материнская
4) материнского аллеля H19 на хромосоме 11p15 и отцовская
Правильным является первый вариант: сочетание потери метилирования отцовского участка H19/ICR1 на 11p15.5 с материнской однородительской дисомией хромосомы 7. В норме отцовский ICR1 метилирован, что обеспечивает экспрессию расположенного рядом гена IGF2, стимулирующего рост, и подавление H19. При гипометилировании отцовский участок приобретает свойства материнского: экспрессия IGF2 снижается, а регуляторная РНК H19 может экспрессироваться с обеих гомологичных хромосом, что приводит к задержке внутриутробного и постнатального роста.
Материнская однородительская дисомия 7 означает наличие двух материнских копий хромосомы 7 и отсутствие отцовской копии. Это нарушает дозировку импринтированных генов данной хромосомы; в патогенезе обсуждается, в частности, вклад гена MEST, однако молекулярная основа этого варианта менее детально установлена, чем механизм 11p15-ассоциированного СРР. Оба механизма вызывают фенотип синдрома Сильвера—Рассела: малую массу и длину тела при рождении, постнатальную задержку роста, относительную макроцефалию, выступающий лоб, асимметрию тела, трудности кормления и низкий индекс массы тела.
Для клинической верификации используют критерии Netchine—Harbison: наличие не менее 4 из 6 характерных признаков поддерживает диагноз. Молекулярное обследование обычно начинают с анализа метилирования ICR1/H19-DMR методом MS-MLPA или пиросеквенирования; при отрицательном результате исследуют материнскую UPD7 с помощью микросателлитного анализа или трио-SNP-генотипирования. Нормальный результат не исключает синдром из-за мозаицизма и редких генетических причин.
| Молекулярный или клинический признак | Характеристика и диагностическое значение |
|---|---|
| 11p15.5, ICR1/H19-DMR | Потеря метилирования отцовского участка; наиболее частый молекулярный механизм, приводящий к снижению экспрессии IGF2 и нарушению регуляции роста. |
| Материнская UPD(7) | Две материнские копии хромосомы 7 вместо одной материнской и одной отцовской; нарушается баланс экспрессии импринтированных генов, что формирует фенотип синдрома Сильвера—Рассела. |
| Клинический профиль | Малая масса или длина тела при рождении, постнатальная задержка роста, относительная макроцефалия, выступающий лоб, асимметрия тела, нарушения кормления или низкий ИМТ. |
| Критерии Netchine—Harbison | Диагноз клинически вероятен при наличии не менее 4 из 6 основных признаков; критерии особенно полезны при отсутствии выявляемого молекулярного дефекта. |
| Исследование 11p15 | Метилирование ICR1/H19-DMR оценивают MS-MLPA, пиросеквенированием или другим количественным методом; важно учитывать возможный мозаицизм и анализировать несколько типов биоматериала при необходимости. |
| Подтверждение UPD7 | Трио-анализ STR-маркеров выявляет происхождение обеих гомологичных хромосом; SNP-микроматричный анализ эффективен преимущественно для изодисомии и может не распознать гетеродисомию без исследования родителей. |
| Дифференциация с синдромом Беквита—Видемана | Для синдрома Сильвера—Рассела характерны гипометилирование ICR1 и задержка роста, тогда как при синдроме Беквита—Видемана чаще выявляются гиперметилирование ICR1 или гипометилирование ICR2 и признаки избыточного роста. |
Молекулярное подтверждение важно не только для установления диагноза, но и для генетического консультирования и оценки риска повторения. Лечение направлено на коррекцию питания, профилактику гипогликемии, наблюдение за асимметрией и ортопедическими осложнениями, а также на терапию гормоном роста по показаниям. При отрицательном стандартном исследовании целесообразны расширенная генетическая диагностика и повторная оценка фенотипа в динамике.