2) BRCA2 (+)
3) GNA11
4) NRAS
Наиболее характерный вариант — патогенная мутация в гене BRCA2. Этот ген кодирует белок, участвующий в репарации двунитевых разрывов ДНК по механизму гомологичной рекомбинации. Потеря функции BRCA2 приводит к геномной нестабильности и повышает риск аденокарциномы поджелудочной железы, а также рака молочной железы, яичников, маточной трубы и предстательной железы; совокупность этих опухолей относится к спектру наследственного синдрома рака молочной железы и яичников.
Обычно предрасполагающий вариант BRCA2 является герминальным и наследуется аутосомно-доминантно с неполной пенетрантностью. Для лабораторного подтверждения исследуют ДНК из крови или другого нормального биоматериала, выявленный вариант классифицируют по критериям ACMG/AMP и отличают патогенный вариант от доброкачественного полиморфизма. При обнаружении клинически значимой мутации показано каскадное обследование родственников и медико-генетическое консультирование.
Нарушение гомологичной рекомбинации определяет также терапевтическую уязвимость опухоли: при наличии патогенной мутации BRCA1/2 возможна повышенная чувствительность к препаратам платины и ингибиторам PARP, если это соответствует стадии заболевания и действующим клиническим рекомендациям. HER2 (ERBB2) чаще характеризуется соматической амплификацией или гиперэкспрессией, а GNA11 и NRAS не относятся к типичным генам наследственной предрасположенности к раку поджелудочной железы.
| Ген или синдром | Основной механизм | Связь с опухолями поджелудочной железы и практическое значение |
|---|---|---|
| BRCA2 | Дефект репарации двунитевых разрывов ДНК по пути гомологичной рекомбинации | Один из наиболее значимых генов наследственной предрасположенности; возможна чувствительность к препаратам платины и ингибиторам PARP |
| BRCA1 и PALB2 | Нарушение репарации ДНК и формирование фенотипа дефицита гомологичной рекомбинации | Повышают риск рака поджелудочной железы; требуют герминального тестирования и обследования родственников |
| ATM | Нарушение ответа клетки на повреждение ДНК и контроля клеточного цикла | Ассоциирован с наследственной предрасположенностью к раку поджелудочной железы и рядом других опухолей |
| CDKN2A | Инактивация ингибиторов циклинзависимых киназ, нарушение контроля пролиферации | Характерен для синдрома семейной атипичной множественной меланомы; повышает риск меланомы и рака поджелудочной железы |
| STK11 | Нарушение опухолевой супрессии и регуляции клеточного энергетического обмена | Синдром Пейтца—Егерса; характерны гамартоматозные полипы, мукокожная пигментация и высокий риск опухолей, включая рак поджелудочной железы |
| PRSS1 | Активация трипсиногена и развитие наследственного панкреатита | Риск рака повышается преимущественно опосредованно через длительное воспаление; это не типичный ген прямой опухолевой предрасположенности |
| ERBB2/HER2, GNA11, NRAS | Соматическая активация сигнальных путей или рецепторных тирозинкиназ | Не являются классическими генами наследственного рака поджелудочной железы; их изменения чаще имеют опухолевый, а не герминальный характер или связаны с другими новообразованиями |
Отсутствие мутации BRCA2 не исключает наследственную природу заболевания, поскольку значимы также PALB2, BRCA1, ATM, CDKN2A, STK11 и другие гены. При интерпретации результата необходимо учитывать тип варианта, его аллельную частоту, функциональные данные и соответствие критериям патогенности. Для лиц с подтверждённым наследственным риском применяют специализированное наблюдение, включающее магнитно-резонансную холангиопанкреатографию и/или эндоскопическое ультразвуковое исследование по показаниям. BRCA2 в представленном перечне является наиболее обоснованным маркером наследственной предрасположенности к раку поджелудочной железы.