2) ROS1 (+)
3) BRAF
4) PIK3C
Правильный ответ — ROS1. При немелкоклеточном раке лёгкого, прежде всего при аденокарциноме, перестройки ALK и ROS1 относятся к клинически значимым драйверным генетическим событиям. Ген ROS1 кодирует рецепторную тирозинкиназу; его транслокация с образованием химерного гена приводит к конститутивной активации киназного домена и постоянной передаче пролиферативных и антиапоптотических сигналов. Поэтому выявление перестройки ROS1 имеет не только диагностическое, но и предиктивное значение, поскольку определяет чувствительность опухоли к соответствующим ингибиторам тирозинкиназ.
Исторически поиск перестроек ROS1 часто выполнялся после получения отрицательного результата исследования ALK, поскольку эти драйверные события обычно взаимоисключающие и встречаются преимущественно в сходных клинико-морфологических группах опухолей. Для обнаружения перестроек ROS1 применяют FISH с break-apart-зондами, методы ОТ-ПЦР и секвенирование нового поколения (NGS); иммуногистохимическое исследование может использоваться как скрининговый метод, однако положительный результат требует подтверждения молекулярным методом. В современной диагностике предпочтительны мультигенные панели NGS, позволяющие одновременно выявлять перестройки ALK, ROS1, RET и другие терапевтически значимые изменения.
Остальные указанные гены относятся к иным молекулярным механизмам. ABL1 наиболее известен как компонент химерного гена BCR::ABL1 при хроническом миелоидном лейкозе и некоторых острых лейкозах. Для BRAF при раке лёгкого клиническое значение имеют преимущественно активирующие точечные мутации, особенно p.V600E, а для PIK3CA — соматические активирующие мутации PI3K-сигнального пути; стандартный диагностический поиск транслокаций этих генов в данной ситуации не является эквивалентом исследования ROS1.
| Молекулярная мишень | Тип значимого изменения при НМРЛ | Диагностическое значение |
|---|---|---|
| ALK | Перестройка с образованием химерного гена, часто EML4::ALK | Драйверное событие и предиктивный маркер чувствительности к ALK-ингибиторам |
| ROS1 | Хромосомная перестройка с различными генами-партнёрами | Клинически значимая драйверная альтерация; при отсутствии ALK-перестройки особенно важна в дифференциальном молекулярном поиске |
| RET | Генные слияния | Самостоятельный терапевтически значимый вариант, выявляемый преимущественно методами NGS |
| BRAF | Преимущественно точечные мутации, включая p.V600E | Относится к мутационным, а не типичным транслокационным драйверам НМРЛ |
| PIK3CA | Активирующие соматические мутации | Активирует PI3K/AKT-сигнальный путь; диагностически отличается от перестроек киназных генов |
| ABL1 | Генные слияния, классически BCR::ABL1 | Наиболее характерны для миелоидных и лимфоидных неоплазий, а не для стандартной молекулярной диагностики НМРЛ |
| NGS-панель | Одновременное выявление мутаций, инсерций/делеций и генных слияний | Предпочтительный комплексный подход при необходимости исследования нескольких драйверных мишеней |
Перестройка ROS1 встречается лишь у небольшой доли пациентов с НМРЛ, но её обнаружение принципиально важно из-за наличия эффективной таргетной терапии. Молекулярный результат следует интерпретировать вместе с гистологическим типом опухоли, стадией заболевания и другими выявленными драйверными изменениями. Последовательное исследование отдельных генов постепенно уступает место комплексному геномному профилированию, особенно при распространённом неплоскоклеточном НМРЛ. Таким образом, при отрицательном результате исследования EML4::ALK диагностически значимой следующей киназной перестройкой из представленных вариантов является ROS1.