2) увеличение локальной радиационной нагрузки
3) активное развитие вспомогательных репродуктивных технологий (+)
4) глобализация
Синдром Видемана—Беквита относится к заболеваниям геномного импринтинга, обусловленным нарушением регуляции импринтированных генов участка 11p15.5. При применении вспомогательных репродуктивных технологий повышается вероятность эпигенетических нарушений, возникающих на этапах созревания гамет, оплодотворения и раннего эмбрионального развития. Наиболее характерным изменением у детей, зачатых с помощью таких технологий, является утрата метилирования центра импринтинга IC2, регулирующего экспрессию KCNQ1OT1 и CDKN1C.
К потенциально значимым факторам относятся гормональная стимуляция, манипуляции с гаметами, интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида, культивирование эмбриона и криоконсервация. Эти процедуры совпадают по времени с масштабным эпигенетическим перепрограммированием генома, поэтому могут нарушать установление или сохранение родитель-специфичных меток метилирования. Вместе с тем связь не считается исключительно причинной: определённый вклад могут вносить исходное бесплодие родителей и связанные с ним генетические либо эпигенетические особенности.
Эпидемиологические исследования подтверждают повышение относительного риска синдрома после зачатия с применением вспомогательных репродуктивных технологий, хотя абсолютная вероятность заболевания остаётся низкой. Клинически нарушение импринтинга проявляется макроглоссией, дефектами передней брюшной стенки, латерализованным избыточным ростом, неонатальной гипогликемией вследствие гиперинсулинизма и повышенной предрасположенностью к эмбриональным опухолям.
| Молекулярный вариант | Основное нарушение | Характерные особенности |
|---|---|---|
| Утрата метилирования IC2 | Гипометилирование материнского KCNQ1OT1:TSS-DMR | Наиболее частый вариант, особенно ассоциированный с вспомогательными репродуктивными технологиями; типичны макроглоссия и омфалоцеле |
| Приобретение метилирования IC1 | Гиперметилирование H19/IGF2:IG-DMR с усилением экспрессии IGF2 | Чаще наблюдаются выраженный избыточный рост, латерализованный рост и повышенный риск опухоли Вильмса |
| Патернальная однородительская дисомия 11p15 | Мозаичное присутствие двух отцовских копий участка 11p15 | Сочетание изменений IC1 и IC2; возможны гемигиперплазия, гиперинсулинизм и высокий опухолевый риск |
| Патогенный вариант CDKN1C | Снижение функции материнского аллеля ингибитора клеточного цикла | Характерен для части семейных случаев; часто выявляются омфалоцеле, макроглоссия и неонатальная гипогликемия |
| Хромосомная перестройка 11p15 | Делеция, дупликация или транслокация, затрагивающая импринтированный кластер | Редкий вариант; фенотип и риск повторения зависят от типа перестройки и родительского происхождения |
| Клинически вероятный спектр | Типичные признаки при отрицательном стандартном молекулярном исследовании | Не исключает мозаицизм; требуется анализ другой ткани и расширенное исследование метилирования и числа копий |
Молекулярная диагностика обычно начинается с исследования метилирования центров IC1 и IC2 одновременно с оценкой числа копий участка 11p15.5. При отрицательном результате и убедительном фенотипе следует учитывать тканевой мозаицизм, из-за которого патологическое изменение может отсутствовать в лейкоцитах периферической крови. Установление молекулярного подтипа необходимо для оценки риска повторения заболевания и планирования опухолевого скрининга. Наблюдение включает контроль гликемии в неонатальном периоде, ультразвуковой мониторинг органов брюшной полости и определение альфа-фетопротеина по возрастным показаниям.