2) X-сцепленно, рецессивно
3) аутосомно-рецессивно
4) аутосомно-доминантно (+)
Синдром фон Хиппеля—Линдау обусловлен герминальным патогенным вариантом гена VHL, расположенного на коротком плече 3-й хромосомы (3p25.3). Ген кодирует компонент комплекса убиквитин-лигазы, участвующий в деградации HIF-α при нормальном содержании кислорода. Инактивация VHL приводит к накоплению HIF, активации транскрипции генов ангиогенеза и клеточной пролиферации, включая VEGF; поэтому заболевание относится к наследственным опухолевым синдромам.
Патогенный вариант обычно присутствует в гетерозиготном состоянии во всех клетках организма, а опухолевое образование возникает после дополнительной соматической инактивации второй копии гена по механизму двух ударов . Такой механизм характерен для генов-супрессоров опухолевого роста. Аутосомно-доминантное наследование означает, что заболевание встречается у мужчин и женщин с одинаковой вероятностью, а носитель варианта передаёт его каждому ребёнку с риском 50%; возможны также мутации de novo.
Клинический спектр включает гемангиобластомы сетчатки и центральной нервной системы, двусторонний или мультифокальный светлоклеточный почечно-клеточный рак, феохромоцитому, нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы, кисты почек и поджелудочной железы, опухоли эндолимфатического мешка и эпидидимальные цистаденомы. Сочетание таких поражений, особенно при семейном анамнезе, является основанием для молекулярно-генетического исследования VHL и обследования родственников первой степени.
| Критерий | Характеристика | Диагностическое значение |
|---|---|---|
| Тип наследования | Аутосомно-доминантный; риск передачи патогенного варианта потомству составляет 50% | Вертикальная передача в нескольких поколениях, поражение обоих полов |
| Молекулярный дефект | Гетерозиготный герминальный патогенный вариант гена VHL на 3p25.3 | Подтверждение варианта в крови устанавливает наследственную предрасположенность |
| Опухолевый механизм | Соматическая потеря второй нормальной копии VHL и активация HIF-зависимых путей | Объясняет множественные, двусторонние и ранние опухоли различных органов |
| Поражение центральной нервной системы и сетчатки | Гемангиобластомы мозжечка, ствола мозга, спинного мозга и сетчатки | Могут проявляться головной болью, атаксиями, нарушением зрения или выявляться при скрининге |
| Поражение почек | Множественные кисты и двусторонний светлоклеточный почечно-клеточный рак | Требует регулярной МРТ/КТ-визуализации и органосохраняющей тактики при возможности |
| Клинический диагноз при отягощённом семейном анамнезе | Одно типичное проявление синдрома у родственника из семьи с подтверждённым заболеванием | Достаточно для целенаправленного генетического тестирования |
| Клинический диагноз при отсутствии семейного анамнеза | Две и более гемангиобластомы либо гемангиобластома в сочетании с характерной висцеральной опухолью | Помогает отличить синдром от спорадической одиночной гемангиобластомы; простые кисты сами по себе неспецифичны |
Выявление патогенного варианта VHL является основанием для пожизненного мультидисциплинарного наблюдения, даже если клинические проявления отсутствуют. В обследование включают регулярный контроль зрения, офтальмоскопию, МРТ головного и спинного мозга, оценку почек, поджелудочной железы и надпочечников. Раннее обнаружение опухолей позволяет применять органосохраняющее хирургическое лечение и снизить риск неврологических осложнений, метастазирования и потери функции органов.