2) повышение частоты сестринских хроматидных обменов
3) нерасхождение гомологичных хромосом в мейозе I
4) коррекция трисомии мейотического происхождения (+)
Однородительская дисомия (UPD) — это наличие двух копий одной хромосомы, происходящих от одного родителя, при нормальном общем числе хромосом. Наиболее типичный цитогенетический путь её формирования — коррекция трисомии: после оплодотворения зигота с тремя гомологичными хромосомами утрачивает одну из них на ранних митотических делениях. Если элиминируется единственная хромосома, полученная от одного из родителей, две оставшиеся копии происходят от другого родителя, что и формирует UPD.
Трисомия обычно возникает вследствие нерасхождения хромосом в мейозе, но само нерасхождение не является непосредственным механизмом однородительской дисомии. Значение имеет последующая постзиготическая спасательная потеря лишней хромосомы. При этом возможны нормальная клеточная линия и линия с UPD, то есть формируется мозаицизм; вероятность такого варианта зависит от времени и характера коррекции.
Тип UPD определяется стадией мейотической ошибки и рекомбинацией. При нарушении расхождения гомологов в мейозе I чаще сохраняются два разные гомолога одного родителя — гетеродисомия; при ошибке расхождения сестринских хроматид в мейозе II возможна изодисомия, при которой копии генетически идентичны или почти идентичны. Изодисомия повышает риск проявления аутосомно-рецессивного заболевания, а нарушение родительского геномного импринтинга может приводить к синдромам Прадера—Вилли, Ангельмана, Беквита—Видемана и Сильвера—Рассела.
| Механизм или признак | Цитогенетическая характеристика | Диагностическое и клиническое значение |
|---|---|---|
| Коррекция трисомии | Утрата одной хромосомы из первоначально трисомной зиготы | Основной механизм формирования дисомии с однородительским происхождением; возможен мозаицизм |
| Коррекция моносомии | Дупликация единственной хромосомы в моносомной зиготе | Формирует изодисомию, поскольку обе копии происходят от одной исходной хромосомы |
| Комплементация гамет | Слияние дисомной и нуллисомной гамет | Редкий механизм; UPD возникает уже при оплодотворении без последующей коррекции трисомии |
| Нерасхождение в мейозе I | В гамете оказываются оба гомолога одной пары | При последующей коррекции чаще выявляется гетеродисомия, особенно в участках вне зон кРоссоверов |
| Нерасхождение в мейозе II | В гамете оказываются две сестринские хроматиды | При коррекции трисомии возможно формирование изодисомии и раскрытие рецессивного патологического варианта |
| Молекулярное подтверждение UPD | Сравнение аллельных профилей ребёнка и родителей по STR-, SNP-маркерам или секвенированию | Устанавливает родительское происхождение хромосом и различает гетеро- и изодисомию |
| Нарушение импринтинга | Изменение дозы или происхождения метилированных родитель-специфичных участков | Может вызывать заболевание даже при отсутствии структурной перестройки хромосомы |
Кариотипирование и хромосомный микроматричный анализ выявляют числовые и структурные изменения, но не всегда определяют родительское происхождение хромосом. Для подтверждения UPD используют анализ полиморфных маркеров с обязательным исследованием образцов обоих родителей, а при подозрении на импринтинговый синдром — также метилирование специфических локусов. Клиническая оценка должна включать поиск мозаицизма и наследственных заболеваний, связанных с изодисомией. Выявление UPD важно не только для уточнения диагноза, но и для оценки риска рецессивной патологии и медико-генетического консультирования семьи.