2) мозаицизм (+)
3) поздняя репликация
4) транслокация
Нерасхождение хромосом при митотическом делении зиготы возникает вследствие нарушения расхождения сестринских хроматид в анафазе. В результате дочерние клетки получают различное количество генетического материала: одна клеточная линия может содержать дополнительную хромосому, а другая — недостающую. Поскольку ошибка происходит уже после оплодотворения, а не в процессе мейоза, она затрагивает только часть клеток эмбриона и формирует генетически неоднородный организм — мозаицизм.
Мозаицизм характеризуется наличием не менее двух клеточных линий с различным кариотипом, происходящих из одной зиготы. Клинические проявления зависят от типа аномалии, доли патологических клеток и их тканевого распределения; поэтому фенотип может варьировать от практически нормального до выраженных проявлений хромосомного заболевания. Полная трисомия обычно формируется вследствие мейотического нерасхождения до оплодотворения и присутствует во всех клетках, тогда как митотическое нерасхождение зиготы приводит преимущественно к мозаичной форме.
Для подтверждения мозаицизма исследуют значительное количество метафаз при цитогенетическом анализе, поскольку патологическая клеточная линия может встречаться с низкой частотой. При необходимости используют FISH или хромосомный микроматричный анализ; при этом мозаицизм с небольшим процентом аномальных клеток может потребовать исследования нескольких тканей. Транслокация является структурной перестройкой хромосом, а поздняя репликация — особенностью времени удвоения ДНК, поэтому ни один из этих процессов не объясняет данный результат.
| Ситуация | Механизм | Клеточный результат | Типичный цитогенетический признак |
|---|---|---|---|
| Митотическое нерасхождение после оплодотворения | Нарушение расхождения сестринских хроматид в анафазе | Формирование двух или более клеточных линий с разным кариотипом | Мозаицизм; например, сочетание нормального и трисомного клонов |
| Мейотическое нерасхождение | Нарушение расхождения гомологичных хромосом или хроматид в гаметогенезе | Анеуплоидная гамета и после оплодотворения — преимущественно однородный анеуплоидный кариотип | Полная трисомия или моносомия во всех исследованных клетках |
| Анафазное отставание | Одна хромосома или хроматида не включается в дочернее ядро | Потеря хромосомы в одной клеточной линии | Мозаичная моносомия либо появление нормального клона после утраты лишней хромосомы |
| Трисомный rescue | Элиминация лишней хромосомы из части клеток трисомного эмбриона | Сосуществование трисомного и дисомного клонов | Мозаичная трисомия; возможна унипарентальная дисомия |
| Структурная транслокация | Перенос участка одной хромосомы на другую | Изменение структуры хромосом без обязательного изменения их числа | Производная хромосома, выявляемая при кариотипировании или FISH |
| Поздняя репликация | Удвоение отдельных участков ДНК происходит на поздних этапах S-фазы | Не приводит сама по себе к появлению клеточных линий с разным числом хромосом | Особенность репликационного профиля, а не числовая хромосомная аномалия |
| Диагностика мозаицизма | Сравнение кариотипов большого числа клеток | Определение доли нормального и аномального клонов | Разные кариотипы в пределах одного образца; при низком уровне мозаицизма необходимы дополнительные методы |
Таким образом, ключевым признаком является постзиготическое происхождение хромосомной ошибки и наличие нескольких клеточных клонов. Чем раньше в эмбриогенезе происходит митотическое нерасхождение, тем больше тканей может содержать аномальную клеточную линию. Выраженность клинических проявлений не всегда прямо соответствует ее процентному содержанию в периферической крови, поскольку распределение клеток по тканям неодинаково. Поэтому отрицательный результат анализа крови не исключает мозаицизм при наличии клинических или пренатальных оснований для дальнейшего обследования.