2) Шерешевского-Тернера
3) кошачьего крика
4) Патау
Синдром Линча — наследственный синдром предрасположенности к опухолям, обусловленный герминальными патогенными вариантами генов системы репарации неспаренных оснований ДНК (MMR): MLH1, MSH2, MSH6, PMS2; реже причиной является делеция участка EPCAM с последующим эпигенетическим выключением MSH2. Нарушение исправления ошибок репликации приводит к микросателлитной нестабильности (MSI) и накоплению мутаций в генах, регулирующих пролиферацию и апоптоз клеток. Наследование обычно аутосомно-доминантное с высокой, но не абсолютной пенетрантностью.
Наиболее характерны раннее развитие колоректального рака и рака эндометрия, а также повышенный риск опухолей яичников, желудка, тонкой кишки, мочевыводящих путей, желчных путей и некоторых опухолей центральной нервной системы. Подозрение усиливают семейное накопление опухолей, молодой возраст заболевших и множественные первичные новообразования. Основные методы верификации включают иммуногистохимическое исследование опухоли с оценкой экспрессии белков MMR и определение MSI; выявление патогенного герминального варианта при молекулярно-генетическом исследовании подтверждает наследственную природу синдрома.
Синдромы Шерешевского—Тернера, кошачьего крика и Патау являются хромосомными заболеваниями с характерными врождёнными пороками и нарушениями развития, но не относятся к классическим синдромам наследственной опухолевой предрасположенности. Для синдрома Линча определяющим является не изменение числа хромосом, а дефект конкретного механизма поддержания геномной стабильности. Поэтому именно этот вариант соответствует признаку наследственного синдрома, связанному с высоким риском злокачественных опухолей.
| Состояние | Генетическая основа | Ключевые клинические или диагностические признаки | Онкологическое значение |
|---|---|---|---|
| Синдром Линча | Герм germинальные варианты MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 или делеция EPCAM; обычно аутосомно-доминантное наследование | Дефицит MMR, MSI; утрата экспрессии соответствующих белков при иммуногистохимии опухоли | Высокий риск колоректального рака, рака эндометрия и ряда внекишечных опухолей |
| Подтверждение синдрома Линча | Молекулярное исследование крови на герминальный патогенный вариант после тестирования опухоли | При утрате MLH1 дополнительно исключают спорадическое метилирование промотора MLH1 и оценивают мутацию BRAF V600E в колоректальной опухоли | Позволяет определить тактику наблюдения пациента и провести каскадное обследование родственников |
| Синдром Шерешевского—Тернера | Полная или мозаичная моносомия X, чаще кариотип 45,X | Низкий рост, дисгенезия гонад, нарушения полового развития, характерный кариотип | Не является синдромом наследственной предрасположенности к типичным MMR-ассоциированным опухолям |
| Синдром кошачьего крика | Делеция короткого плеча 5-й хромосомы, del(5p) | Крик новорождённого высокого тона, задержка психомоторного развития, дисморфические признаки | Основные проявления связаны с врождёнными аномалиями и развитием, а не с наследственным опухолевым риском |
| Синдром Патау | Трисомия 13, включая мозаичные и транслокационные варианты | Множественные тяжёлые пороки развития, расщелины губы и нёба, полидактилия, выраженная задержка развития | Не относится к синдромам наследственной канцерогенной предрасположенности |
| Спорадическая MSI-опухоль | Чаще соматическое метилирование промотора MLH1, без герминального дефекта MMR | MSI и утрата MLH1/PMS2 возможны, но семейный анамнез и герминальное тестирование обычно не подтверждают синдром Линча | Важно отличать от наследственного синдрома для правильной оценки риска пациента и его родственников |
При подтверждённом синдроме Линча требуется генетическое консультирование и индивидуальная программа интенсивного наблюдения, прежде всего регулярная колоноскопия. Женщинам необходима оценка риска опухолей эндометрия и яичников с обсуждением профилактических мер после завершения репродуктивных планов. Родственникам первой степени родства предлагают целевое тестирование на уже выявленный семейный вариант. Раннее выявление предраковых изменений и опухолей существенно снижает онкологические потери.