2) С3 компонента комплемента
3) фактора Н
4) мембранного кофакторного протеина (МСР) (+)
Мембранный кофакторный протеин, или MCP (CD46), является трансмембранным регулятором комплемента, экспрессируемым на поверхности эндотелиальных и других ядросодержащих клеток. Он служит кофактором фактора I при инактивации C3b и C4b, ограничивая образование C3- и C5-конвертаз и предотвращая повреждение собственных тканей. При изолированном патогенном варианте гена CD46 пересаженная почка содержит нормально функционирующий донорский MCP, поэтому локальный дефект регуляции комплемента в эндотелии трансплантата в значительной степени устраняется. Это объясняет наиболее низкую частоту посттрансплантационного рецидива среди перечисленных генетических вариантов — ориентировочно 15–20% в исторических сериях наблюдений.
При мутациях CFH и CFI дефект сохраняется после изолированной трансплантации почки, поскольку факторы H и I являются растворимыми белками плазмы и преимущественно синтезируются печенью. Аналогично, активирующие варианты C3 поддерживают системную гиперактивацию альтернативного пути комплемента независимо от генотипа донорской почки. Поэтому ишемически-реперфузионное повреждение, инфекции, антителоопосредованное отторжение и некоторые иммуносупрессанты могут запускать в трансплантате комплемент-опосредованную тромботическую микроангиопатию с тромбоцитопенией, микроангиопатическим гемолизом и острым повреждением почки.
Низкий риск при изолированной мутации CD46 не означает полного отсутствия рецидива. Вероятность повышается при сочетании нескольких патогенных вариантов, наличии дополнительных генетических модификаторов или выраженного комплемент-активирующего триггера. Поэтому перед трансплантацией требуется расширенное молекулярно-генетическое исследование системы комплемента, а решение о профилактическом применении ингибиторов C5 принимают с учетом индивидуальной категории риска.
| Ген или нарушение | Функциональная роль | Сохраняется ли дефект после трансплантации почки | Ориентировочный риск рецидива | Клиническое значение |
|---|---|---|---|---|
| CD46 (MCP) | Мембранный кофактор инактивации C3b и C4b | В значительной степени корректируется нормальным донорским эндотелием | Низкий при изолированном варианте | Наиболее благоприятный генетический профиль среди перечисленных |
| CFH | Главный растворимый регулятор альтернативного пути комплемента | Да; мутантный белок продолжает синтезироваться преимущественно печенью | Высокий | Без комплемент-блокирующей профилактики возможны ранний рецидив и потеря трансплантата |
| CFI | Протеаза, инактивирующая C3b и C4b при участии кофакторов | Да; системный дефицит или функциональный дефект сохраняется | Умеренный или высокий | Требуется тщательная оценка необходимости профилактического ингибирования C5 |
| C3 | Центральный компонент каскада комплемента | Да; активирующий вариант продолжает циркулировать в плазме | Умеренный или высокий | Трансплантация не устраняет склонность к неконтролируемой активации комплемента |
| CFB | Компонент C3-конвертазы альтернативного пути | Да; патологическая активация носит системный характер | Высокий, но данные ограничены редкостью вариантов | Относится к неблагоприятным активирующим генетическим нарушениям |
| Комбинированные варианты | Одновременное нарушение нескольких звеньев регуляции комплемента | Зависит от сочетания мембранных и растворимых факторов | Выше, чем при изолированной мутации CD46 | Категория риска определяется по совокупности генетических и клинических факторов |
Рецидив атипичного гемолитико-уремического синдрома следует подозревать при необъяснимом ухудшении функции трансплантата, снижении числа тромбоцитов, повышении ЛДГ, уменьшении гаптоглобина и появлении шистоцитов. Нормальная концентрация C3 не исключает комплемент-опосредованную тромботическую микроангиопатию, а активность ADAMTS13 более 10% помогает отличить ее от тромботической тромбоцитопенической пурпуры. Морфологическое подтверждение включает эндотелиальный отек, тромбы в капиллярах и артериолах, мезангиолиз и признаки ишемического повреждения. При высоком риске рецидива или его развитии применяются ингибиторы терминального пути комплемента — экулизумаб или равулизумаб — с обязательной профилактикой менингококковой инфекции.