2) аутосомно-рецессивному (+)
3) Х-сцепленному доминантному
4) Х-сцепленному рецессивному
Атаксия Фридрейха наследуется аутосомно-рецессивно и обусловлена патогенными вариантами гена FXN, расположенного на длинном плече 9-й хромосомы. Наиболее часто выявляется экспансия повторов GAA в первом интроне гена; заболевание развивается при наличии патологических вариантов в обеих аллелях. Родители больного обычно являются здоровыми гетерозиготными носителями, поэтому при носительстве мутации обоими родителями риск рождения больного ребенка составляет 25% для каждой беременности.
Экспансия GAA приводит к снижению синтеза фратаксина — белка, участвующего в функционировании митохондрий и сборке железосерных кластеров. Его дефицит вызывает нарушение энергетического обмена, накопление железа и окислительный стресс, преимущественно повреждающие нейроны спинномозговых задних корешков, спинно-мозжечковых путей и пирамидных трактов. Типичны дебют в детском или подростковом возрасте, прогрессирующая мозжечковая атаксия, дизартрия, снижение или выпадение сухожильных рефлексов, нарушение глубокой чувствительности, патологические стопные знаки, сколиоз; нередко выявляются гипертрофическая кардиомиопатия и сахарный диабет.
Подтверждение диагноза основано на молекулярно-генетическом исследовании FXN. При типичной клинической картине обнаруживают биаллельную экспансию GAA, а при отрицательном или неполном результате необходимо искать точечную мутацию или небольшую делецию во второй аллели. Аутосомно-рецессивный характер отличает заболевание от большинства спиноцеребеллярных атаксий с аутосомно-доминантным наследованием, при которых часто имеется вертикальная передача болезни в нескольких поколениях.
| Признак | Атаксия Фридрейха | Диагностическое значение |
|---|---|---|
| Тип наследования | Аутосомно-рецессивный | Родители чаще здоровые носители; заболевание может отсутствовать в предыдущих поколениях |
| Генетический дефект | Биаллельные патогенные варианты FXN, чаще экспансия GAA | Молекулярно-генетическое подтверждение является основным критерием диагноза |
| Возраст дебюта | Обычно до 25 лет, чаще в детстве или подростковом возрасте | Ранний прогрессирующий синдром атаксии поддерживает диагноз |
| Неврологический синдром | Мозжечковая атаксия, сенситивная атаксия, арефлексия, дизартрия, пирамидные знаки | Сочетание поражения мозжечка, задних канатиков и периферических нервов характерно для болезни |
| Системные проявления | Гипертрофическая кардиомиопатия, сколиоз, деформации стоп, сахарный диабет | Выявление кардиомиопатии и скелетных деформаций повышает вероятность диагноза |
| Отличие от доминантных спиноцеребеллярных атаксий | Нет обязательной вертикальной передачи; часто болеют сибсы | Семейный анамнез и тип родословной помогают выбрать направление генетического тестирования |
Лечение преимущественно поддерживающее и включает реабилитацию, профилактику контрактур и падений, коррекцию дизартрии, регулярный кардиологический и эндокринологический контроль. Необходимы ЭКГ и эхокардиография, а также оценка углеводного обмена. Семьям показаны медико-генетическое консультирование и обследование родственников на носительство патогенных вариантов.