2) пресинаптической терминали (+)
3) ацетилхолинэстеразы
4) моноаминоксидазы
Ботулинический нейротоксин действует преимущественно на пресинаптическую терминаль холинергического нейрона. После связывания с мембраной нервного окончания токсин проникает внутрь клетки, а его лёгкая цепь, обладающая активностью цинк-зависимой протеазы, расщепляет белки комплекса SNARE. Эти белки необходимы для слияния синаптических везикул с пресинаптической мембраной, поэтому их инактивация блокирует экзоцитоз ацетилхолина в нервно-мышечном синапсе.
Постсинаптические никотиновые ацетилхолиновые рецепторы при этом непосредственно не блокируются, а активность ацетилхолинэстеразы не подавляется. Следствием недостаточного выделения ацетилхолина становится нарушение нервно-мышечной передачи с развитием вялого пареза или паралича. Для ботулизма характерны симметричные поражения черепных нервов с птозом, диплопией, офтальмоплегией, дизартрией и дисфагией, после чего слабость распространяется в нисходящем направлении; чувствительность обычно сохранена.
Пресинаптический характер блока имеет значение и для дифференциальной диагностики заболеваний нервно-мышечного синапса. При ботулизме нарушение высвобождения ацетилхолина может сочетаться с холинергической вегетативной дисфункцией, включая мидриаз, нарушение аккомодации, сухость слизистых и запор. Клинический диагноз при подозрении на ботулизм требует неотложной оценки, поскольку прогрессирование паралича способно привести к дыхательной недостаточности; лабораторное подтверждение не должно задерживать специфическое лечение антитоксином.
| Признак | Ботулизм | Миастения | Синдром Ламберта–Итона |
|---|---|---|---|
| Основной уровень нарушения | Пресинаптическое высвобождение ацетилхолина | Постсинаптические ацетилхолиновые рецепторы или связанные белки | Пресинаптические потенциалзависимые кальциевые каналы |
| Ведущий механизм | Расщепление SNARE-белков и блок экзоцитоза ацетилхолина | Снижение эффективности постсинаптической передачи | Уменьшение входа Ca2+ и высвобождения ацетилхолина |
| Характер слабости | Симметричная нисходящая, часто начинается с черепных нервов | Флюктуирующая, усиливается при нагрузке | Преимущественно проксимальная, чаще начинается с нижних конечностей |
| Зрачковые реакции | Могут быть нарушены | Обычно сохранены | Обычно сохранены или изменены незначительно |
| Сухожильные рефлексы | Могут снижаться по мере прогрессирования | Обычно сохранены | Часто снижены; возможно временное усиление после нагрузки |
| Вегетативные проявления | Сухость во рту, нарушение аккомодации, запор и другие признаки холинергической дисфункции | Для типичного течения нехарактерны | Часты, особенно сухость во рту и вегетативная дисфункция |
Таким образом, ключевая мишень ботулинического токсина находится до синаптической щели — в пресинаптическом нервном окончании. Блокада высвобождения ацетилхолина объясняет одновременно мышечную слабость и часть вегетативных симптомов ботулизма. В терапевтических дозах тот же механизм используется для локального снижения патологической холинергической активности, например при фокальных дистониях и спастичности. Восстановление передачи происходит постепенно по мере функциональной реиннервации и формирования новых нервно-мышечных контактов.