2) PTEN
3) BRCA1
4) ТР53 (+)
Синдром Ли–Фраумени обусловлен герминальной патогенной мутацией гена TP53, кодирующего опухолевый супрессор p53. В норме белок p53 активируется при повреждении ДНК и запускает остановку клеточного цикла, репарацию генетического материала или апоптоз клетки. Потеря его функции приводит к накоплению мутаций и существенно повышает вероятность развития злокачественных новообразований в молодом возрасте.
Наследование синдрома аутосомно-доминантное, характерны высокая, но не абсолютная пенетрантность, вариабельная экспрессивность и возможность возникновения мутации de novo. Для синдрома типичны ранний рак молочной железы, саркомы костей и мягких тканей, опухоли центральной нервной системы, адренокортикальная карцинома, лейкозы, а также множественные первичные опухоли у одного пациента. Подозрение усиливается при сочетании опухоли из спектра Ли–Фраумени в молодом возрасте с отягощённым семейным анамнезом; подтверждение проводят молекулярно-генетическим исследованием герминального варианта TP53.
Гены RB1, PTEN и BRCA1 также связаны с наследственной онкологической предрасположенностью, но определяют другие синдромы и характерный спектр опухолей. Поэтому для синдрома Ли–Фраумени принципиально важно отличать герминальную мутацию TP53 от соматических изменений этого гена, которые могут выявляться только в опухолевой ткани при спорадических раках и сами по себе не подтверждают наследственный синдром.
| Наследственный синдром | Основной ген | Характерный спектр опухолей | Дифференциально-диагностический признак |
|---|---|---|---|
| Ли–Фраумени | TP53 | Саркомы, ранний рак молочной железы, опухоли ЦНС, адренокортикальная карцинома, лейкозы | Раннее начало, множественные первичные опухоли, широкий спектр новообразований в одной семье |
| Наследственная ретинобластома | RB1 | Билатеральная или мультифокальная ретинобластома, позднее остеосаркома | Детская опухоль сетчатки, часто двусторонняя; возможен риск вторичных опухолей |
| Синдром опухолевого предрасположения PTEN | PTEN | Рак молочной железы, эндометрия, щитовидной железы, почки; гамартомные образования | Макроцефалия, мукокожные проявления, гамартомы и специфический фенотип Cowden |
| Наследственный рак молочной железы и яичников | BRCA1 | Рак молочной железы, яичников, маточных труб, первичный рак брюшины, рак простаты и поджелудочной железы | Преимущественно опухоли молочной железы и органов репродуктивной системы с BRCA-ассоциированным профилем |
| Синдром Линча | MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM | Колоректальный рак, рак эндометрия, яичников, желудка, мочевых путей | Микросателлитная нестабильность и дефект репарации неспаренных оснований ДНК |
| Подтверждение синдрома Ли–Фраумени | Герминальный патогенный вариант TP53 | Генетическое тестирование пациента и, при подтверждении, обследование родственников | Необходимо генетическое консультирование; соматическая мутация TP53 в опухоли не равнозначна наследственному синдрому |
При подтверждённом синдроме применяют пожизненное интенсивное наблюдение, включая ежегодную магнитно-резонансную томографию всего тела и МРТ головного мозга по показаниям. Предпочтение отдают методам визуализации без ионизирующего излучения, поскольку у носителей TP53 повышен риск радиоиндуцированных вторичных опухолей. Родственникам первой степени родства предлагают каскадное тестирование на семейный вариант. Таким образом, именно герминальная мутация TP53 является молекулярной основой синдрома Ли–Фраумени.