2) образовании ковалентных связей с ДНК
3) ингибировании митоза путём воздействия на микротубулины
4) синхронизации деления опухолевых клеток
Антиметаболиты — это противоопухолевые препараты, структурно сходные с физиологическими метаболитами, необходимыми для синтеза нуклеотидов и нуклеиновых кислот. После поступления в клетку они конкурируют с естественными субстратами или превращаются в активные метаболиты, блокирующие ключевые ферменты фолатного, пиримидинового и пуринового обмена. Поэтому для большинства препаратов этой группы ведущим механизмом является ингибирование ферментов, обеспечивающих репликацию ДНК и пролиферацию клетки.
Классическими примерами являются метотрексат, подавляющий дигидрофолатредуктазу, и 5-фторурацил, активный метаболит которого ингибирует тимидилатсинтазу. Гидроксимочевина блокирует рибонуклеотидредуктазу, а гемцитабин оказывает комбинированное действие: ингибирует синтез дезоксирибонуклеотидов и встраивается в ДНК, вызывая прекращение удлинения цепи. Таким образом, антиметаболиты преимущественно воздействуют на клетки в S-фазе клеточного цикла, когда активно происходит репликация генетического материала.
Образование ковалентных связей с ДНК характерно прежде всего для алкилирующих средств и некоторых препаратов платины, а нарушение функции микротрубочек — для алкалоидов барвинка и таксанов. Синхронизация клеточного деления может использоваться как экспериментальный или комбинированный лечебный подход, но не является основным молекулярным механизмом действия антиметаболитов.
| Подгруппа или представитель | Основная мишень | Механизм действия | Ключевое последствие |
|---|---|---|---|
| Антагонисты фолатов: метотрексат | Дигидрофолатредуктаза | Конкурентное ингибирование образования восстановленных фолатов | Нарушение синтеза тимидилата и пуринов, торможение репликации ДНК |
| Аналоги пиримидина: 5-фторурацил | Тимидилатсинтаза | Образование активного метаболита FdUMP и блокирование синтеза тимидилата | Дефицит тимидина, повреждение и фрагментация ДНК |
| Аналоги пиримидина: цитарабин | ДНК-полимераза | Встраивание активного метаболита в ДНК и подавление элонгации цепи | Остановка репликации преимущественно в S-фазе |
| Аналоги пуринов: 6-меркаптопурин, флударабин | Ферменты синтеза и утилизации пуринов | Ингибирование образования пуриновых нуклеотидов и/или включение аномальных аналогов в нуклеиновые кислоты | Снижение синтеза ДНК и РНК, подавление пролиферации |
| Гидроксимочевина | Рибонуклеотидредуктаза | Блокирование превращения рибонуклеотидов в дезоксирибонуклеотиды | Истощение пула предшественников ДНК и задержка клеток в S-фазе |
| Гемцитабин | Рибонуклеотидредуктаза и ДНК-полимераза | Ингибирование синтеза нуклеотидов и включение аналога в ДНК с феноменом маскированного обрыва цепи | Прекращение репликации и гибель опухолевой клетки |
Наибольшая чувствительность к антиметаболитам наблюдается у быстро пролиферирующих опухолей с высокой долей клеток в S-фазе. Избирательность действия относительна, поэтому повреждаются и нормальные ткани с активным обновлением — костный мозг, слизистые оболочки и волосяные фолликулы. Основными проявлениями токсичности становятся миелосупрессия, мукозит, диарея и алопеция, выраженность которых зависит от конкретного препарата и режима лечения. Эффективность и безопасность терапии определяются также метаболизмом препарата, функцией печени и почек, а для отдельных средств — молекулярными особенностями опухоли.