2) денатурации тубулина – белка микротрубочек
3) образовании сшивок молекул ДНК (+)
4) подавлении синтеза нуклеиновых кислот на уровне ДНК-матрицы
Производные платины — цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин — относятся к противоопухолевым препаратам алкилирующего типа действия. После активации в клетке они образуют ковалентные аддукты с азотистыми основаниями ДНК, преимущественно с атомом N7 гуанина. Формируются внутрицепочечные и межцепочечные сшивки, изменяющие пространственную структуру двойной спирали и препятствующие работе ДНК-полимеразы и РНК-полимеразы.
Возникающее повреждение ДНК блокирует репликацию и транскрипцию, активирует систему ответа на генотоксический стресс и при невозможности репарации приводит к остановке клеточного цикла и апоптозу. Поэтому правильным является механизм образования сшивок ДНК. Нарушение синтеза пуринов и тимидилата характерно для антиметаболитов, воздействующих на ферменты фолатного и пиримидинового обмена, а повреждение тубулина — для препаратов, нарушающих функцию микротрубочек; подавление синтеза нуклеиновых кислот является слишком общим описанием и не отражает специфическую первичную мишень платины.
| Группа противоопухолевых препаратов | Основная молекулярная мишень | Тип повреждения или нарушения | Ключевой клеточный результат | Примеры |
|---|---|---|---|---|
| Производные платины | Азотистые основания ДНК, преимущественно гуанин | Ковалентные внутрицепочечные и межцепочечные сшивки | Блок репликации и транскрипции, активация апоптоза | Цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин |
| Антиметаболиты — антагонисты фолатов | Ферменты синтеза нуклеотидов | Дефицит восстановленных фолатов, нарушение синтеза тимидилата и пуринов | Истощение пула нуклеотидов и угнетение S-фазы клеточного цикла | Метотрексат, пеметрексед |
| Антиметаболиты — аналоги пиримидинов | Ферменты и полимеразы нуклеотидного обмена | Ложное включение метаболитов в ДНК или РНК, ингибиция тимидилатсинтазы | Нарушение синтеза и функционирования нуклеиновых кислот | 5-фторурацил, капецитабин, гемцитабин |
| Алкалоиды барвинка | Тубулин и микротрубочки | Подавление полимеризации микротрубочек | Остановка митоза в метафазе | Винкристин, винбластин |
| Таксаны | Микротрубочки веретена деления | Стабилизация микротрубочек и блок их деполимеризации | Митотическая катастрофа и апоптоз | Паклитаксел, доцетаксел |
| Ингибиторы топоизомераз | Топоизомераза I или II | Стабилизация разрывных комплексов ДНК | Накопление одно- или двуцепочечных разрывов ДНК | Иринотекан, этопозид, доксорубицин |
Чувствительность опухоли к препаратам платины зависит от способности клеток распознавать и репарировать межнитевые и внутрицепочечные повреждения ДНК. Важную роль в резистентности играют усиление репарации, снижение внутриклеточного накопления препарата и связывание платины с глутатионом и другими тиоловыми соединениями. Клинически применение этих средств ограничивают нефротоксичность, миелосупрессия, нейротоксичность и ототоксичность, причём профиль токсичности различается у отдельных представителей группы.