2) паклитаксел
3) митоксантрон
4) метотрексат (+)
Метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты и обратимо ингибирует дигидрофолатредуктазу. В результате снижается образование тетрагидрофолата, необходимого для синтеза тимидилата и пуринов, что блокирует репликацию ДНК и особенно повреждает быстро пролиферирующие клетки. Высокодозная терапия метотрексатом используется, в частности, при остеосаркоме, острых лимфобластных лейкозах и некоторых лимфомах, включая поражение центральной нервной системы.
Возможность применения очень высоких доз связана с последующим спасением лейковорином — кальция фолинатом, активной восстановленной формой фолата. Он обходит блок дигидрофолатредуктазы и восстанавливает фолатные метаболические пути в нормальных тканях, уменьшая миелосупрессию, мукозит и другие проявления токсичности. Лейковорин вводят по строго определённой схеме, обычно начиная через 24–36 часов от начала инфузии, а его дозу и продолжительность корректируют по концентрации метотрексата в плазме.
Безопасность высокодозного введения определяется не только наличием антидотной терапии, но и интенсивным мониторингом. Необходимы внутривенная гидратация, ощелачивание мочи для предупреждения преципитации метотрексата в почечных канальцах, контроль диуреза, креатинина и серийных концентраций препарата. При задержке выведения, остром повреждении почек и сохраняющейся высокой концентрации метотрексата может применяться глюкарпидаза, фермент, расщепляющий препарат; остальные цитостатики из предложенных вариантов не имеют сопоставимого специфического фармакологического спасения .
| Параметр | Метотрексат | Клиническое значение |
|---|---|---|
| Основная мишень | Дигидрофолатредуктаза; при высоких концентрациях также ферменты синтеза тимидилата и пуринов | Нарушение синтеза ДНК и подавление пролиферации опухолевых клеток |
| Специфическое средство спасения | Лейковорин (кальция фолинат) | Поступление восстановленного фолата в клетку частично обходит блок, вызванный метотрексатом |
| Фармакокинетический контроль | Серийное определение концентрации метотрексата в плазме | Позволяет индивидуализировать дозу и длительность введения лейковорина |
| Профилактика нефротоксичности | Гидратация и поддержание щелочной реакции мочи, обычно pH не ниже 7 | Снижается риск выпадения метотрексата и его метаболитов в почечных канальцах |
| Признаки замедленного выведения | Недостаточное снижение концентрации препарата, повышение креатинина, олигурия | Требуют усиления лейковориновой терапии и поиска острого повреждения почек |
| Тяжёлая отсроченная токсичность | Мукозит, выраженная миелосупрессия, лихорадка, почечная недостаточность | Может потребоваться глюкарпидаза; лечение проводится неотложно |
| Другие цитостатики | Цисплатин, паклитаксел и митоксантрон не имеют аналогичного специфического антидота | Их токсичность ограничивают снижением дозы, отсрочкой курса и поддерживающей терапией |
Таким образом, правильный ответ обусловлен наличием эффективной лейковориновой защиты после высокодозного введения метотрексата. Это не исключает риска тяжёлых осложнений: особенно опасно замедление почечного клиренса. Применение препарата требует соблюдения специализированного протокола, лабораторного контроля и немедленной коррекции терапии при признаках задержки выведения.