2) печени (+)
3) кишечнике
4) почках
Летальный синтез — это метаболическая активация исходно менее токсичного вещества с образованием метаболита, обладающего значительно большей токсичностью. Для многих фосфорорганических соединений, особенно тионофосфатов с группировкой P=S, такой процесс происходит преимущественно в печени в системе микросомальных монооксигеназ цитохрома P450: атом серы замещается на кислород и формируется соответствующий оксон (например, параоксон из паратиона, малаоксон из малатиона).
Образовавшиеся оксоны эффективно фосфорилируют активный центр ацетилхолинэстеразы, что приводит к накоплению ацетилхолина в синапсах и развитию холинергического токсидрома. Его проявления включают миоз, гиперсаливацию, бронхорею, бронхоспазм, брадикардию, рвоту и диарею; при вовлечении никотиновых рецепторов возникают мышечные фасцикуляции, слабость и паралич дыхательной мускулатуры. Печень одновременно участвует и в детоксикации ФОС посредством гидролиза и конъюгации, поэтому итоговая тяжесть интоксикации определяется соотношением процессов активации и обезвреживания.
Подтверждением токсического действия служит снижение активности холинэстераз: плазменной бутирилхолинэстеразы и, более специфично для функционального состояния нервно-мышечной передачи, эритроцитарной ацетилхолинэстеразы. Клинико-лабораторные данные оценивают в совокупности, поскольку исходный уровень ферментов индивидуален, а некоторые ФОС могут вызывать поздние или отсроченные неврологические осложнения.
| Процесс или признак | Основное место | Механизм | Клиническое или диагностическое значение |
|---|---|---|---|
| Летальный синтез | Печёночный микросомальный аппарат | Окисление P=S до P=O при участии цитохрома P450 | Образование более активного ингибитора холинэстеразы |
| Примеры биоактивации | Печень | Паратион превращается в параоксон, малатион — в малаоксон | Рост токсичности и усиление холинергических эффектов |
| Детоксикация | Печень и плазма | Гидролиз при участии параоксоназы, карбоксилэстераз и других ферментов | Инактивация вещества; выраженность зависит от активности ферментных систем |
| Мишень токсического действия | Холинергические синапсы, эритроциты, нервно-мышечные соединения | Фосфорилирование ацетилхолинэстеразы с последующим старением фермента | Стойкое накопление ацетилхолина и прогрессирование симптомов |
| Мускариновые проявления | Гладкая мускулатура, железы, сердце | Гиперстимуляция мускариновых рецепторов | Миоз, слюнотечение, бронхорея, бронхоспазм, диарея, брадикардия |
| Никотиновые и центральные проявления | Нервно-мышечные синапсы и центральная нервная система | Избыточная стимуляция, затем деполяризационный блок и угнетение дыхания | Фасцикуляции, мышечная слабость, судороги, кома, дыхательная недостаточность |
| Лабораторный критерий | Кровь | Снижение активности бутирилхолинэстеразы и/или эритроцитарной ацетилхолинэстеразы | Поддерживает диагноз при наличии соответствующей клинической картины |
Преимущественное участие печени объясняется высокой активностью её ферментных систем биотрансформации и большим объёмом кровотока. При подозрении на тяжёлое отравление лечение начинают клинически, не дожидаясь лабораторного подтверждения: применяют атропин, при сохраняющейся фосфорилированной холинэстеразе — реактиваторы (оксимы) на ранних этапах, а также проводят респираторную поддержку. Наиболее опасным осложнением остаётся острая дыхательная недостаточность, обусловленная бронхореей, бронхоспазмом и параличом дыхательных мышц.