2) аминокислоты тирозина
3) арахидоновой кислоты (+)
4) холестерина
Эндогенные каннабиноиды относятся к липидным медиаторам и образуются из мембранных фосфолипидов, содержащих арахидоновую кислоту — полиненасыщенную жирную кислоту семейства омега-6. Их синтез происходит преимущественно по требованию при активации нейронов, а не путем накопления в синаптических везикулах. Основными эндоканнабиноидами центральной нервной системы являются анандамид (N-арахидоноилэтаноламин) и 2-арахидоноилглицерол (2-АГ).
Анандамид образуется из N-ацилфосфатидилэтаноламина с участием NAPE-PLD, а 2-АГ — из диацилглицерола под действием диацилглицероллипазы. После синтеза эти соединения диффундируют к пресинаптическим окончаниям и активируют преимущественно CB1-рецепторы, связанные с белками Gi/o. Это снижает активность аденилатциклазы, поступление кальция в пресинаптическое окончание и высвобождение нейромедиаторов, формируя ретроградную регуляцию синаптической передачи.
CB1-рецепторы особенно представлены в структурах, регулирующих мотивацию, эмоции, память, аппетит и болевую чувствительность; CB2-рецепторы преимущественно локализуются в клетках иммунной системы и микроглии. Фармакологические эффекты Δ9-тетрагидроканнабинола связаны с активацией тех же каннабиноидных рецепторов, поэтому изменения эндоканнабиноидной передачи имеют значение для понимания механизмов интоксикации каннабиноидами, формирования зависимости и нарушений когнитивно-эмоциональной регуляции.
| Компонент или этап | Основная характеристика | Функциональное значение |
|---|---|---|
| Арахидоновая кислота | Полиненасыщенная жирная кислота, входящая в состав мембранных фосфолипидов | Липидный предшественник эндоканнабиноидов и ряда других тканевых медиаторов |
| Анандамид | N-арахидоноилэтаноламин; синтезируется преимущественно через NAPE-PLD | Модулирует передачу сигналов через CB1, участвует в регуляции боли, эмоций и вознаграждения |
| 2-Арахидоноилглицерол | Образуется из диацилглицерола при участии диацилглицероллипазы | Один из основных ретроградных медиаторов в центральной нервной системе; активирует CB1 и CB2 |
| Принцип высвобождения | Синтезируется локально и быстро в ответ на постсинаптическую активность | Обеспечивает кратковременное торможение избыточного высвобождения нейромедиаторов |
| CB1-рецепторы | Пресинаптические рецепторы, сопряженные с Gi/o-белками; широко представлены в головном мозге | Снижают высвобождение ГАМК, глутамата и других медиаторов, влияя на память, мотивацию и координацию |
| CB2-рецепторы | Преимущественно обнаруживаются в иммунных клетках и микроглии | Участвуют в регуляции нейровоспаления и иммунного ответа |
| Инактивация | Анандамид преимущественно гидролизуется FAAH, 2-АГ — MAGL | Ограничивает продолжительность и интенсивность эндоканнабиноидного сигнала |
Следовательно, биохимическая основа эндоканнабиноидной системы — использование арахидонатсодержащих мембранных липидов, а не аденозина, тирозина или холестерина. Эта система обеспечивает тонкую регуляцию синаптической активности посредством ретроградного сигнала. Ее активация участвует в эффектах каннабиса, включая эйфорию, изменение восприятия, нарушения кратковременной памяти и усиление аппетита.