2) фенобарбиталом
3) оРАльными контРАцептивами
4) РИфампицином
При сочетании метилксантинов, прежде всего теофиллина и аминофиллина, с макролидами необходимо снизить дозу препарата и контролировать его концентрацию в плазме. Эритромицин и кларитромицин ингибируют ферментативный метаболизм теофиллина в печени, преимущественно через систему цитохрома P450, вследствие чего уменьшается его клиренс и увеличивается период полувыведения. Наиболее выражено взаимодействие для эритромицина и кларитромицина; азитромицин оказывает значительно меньшее влияние, однако клиническое наблюдение также оправдано.
Теофиллин обладает узким терапевтическим диапазоном, поэтому даже умеренное повышение его концентрации может привести к токсичности. Ранние признаки передозировки включают тошноту, рвоту, тремор, бессонницу, возбуждение и тахикардию; при тяжелой интоксикации возможны наджелудочковые и желудочковые аритмии, гипокалиемия, судороги и метаболический ацидоз. При назначении макролида оценивают необходимость продолжения терапии метилксантином, уменьшают дозу и при возможности выполняют терапевтический лекарственный мониторинг.
| Сочетание | Влияние на метаболизм метилксантинов | Изменение концентрации теофиллина | Тактика |
|---|---|---|---|
| Эритромицин | Ингибирование печеночного метаболизма, преимущественно с участием CYP3A4 и частично CYP1A2 | Повышение | Снизить дозу, контролировать симптомы и концентрацию препарата |
| Кларитромицин | Выраженное ингибирование ферментов цитохрома P450 | Повышение | Рассмотреть альтернативный антибиотик или уменьшить дозу метилксантина |
| Азитромицин | Минимальное влияние на ферменты метаболизма теофиллина | Обычно существенно не изменяется | Специальная коррекция требуется не всегда, но необходим клинический контроль |
| Фенобарбитал | Индукция ферментов печени | Снижение | Эффективность метилксантина может уменьшаться; коррекцию проводят по клиническому эффекту и концентрации |
| Рифампицин | Мощная индукция CYP450 и ускорение печеночного клиренса | Снижение | Снижение дозы обычно не требуется; иногда может понадобиться ее увеличение |
| Пероральные контрацептивы | Возможное замедление клиренса теофиллина, зависящее от состава и режима терапии | Небольшое или умеренное повышение | Учитывать при длительном совместном применении и появлении симптомов токсичности |
Риск взаимодействия особенно высок у пациентов с заболеваниями печени, сердечной недостаточностью, лихорадкой и у пожилых людей, поскольку клиренс теофиллина у них дополнительно снижается. Курение, напротив, индуцирует CYP1A2 и ускоряет метаболизм теофиллина; прекращение курения может неожиданно повысить его концентрацию. При появлении выраженной тахикардии, повторной рвоты, нарушений ритма или судорог требуется срочная оценка концентрации препарата и проведение лечения интоксикации.