2) ДНК (+)
3) углеводов
4) липидов
ДНК является критической внутриклеточной мишенью ионизирующего излучения, поскольку повреждение генетического материала нарушает сохранение и передачу наследственной информации. Излучение воздействует на ДНК непосредственно — посредством ионизации ее атомов — и косвенно, через радиолиз воды с образованием активных форм кислорода, прежде всего гидроксильных радикалов. Возникают модификации азотистых оснований, одно- и двунитевые разрывы, сшивки и комплексные локальные повреждения.
Наибольшее радиобиологическое значение имеют двунитевые разрывы и кластерные повреждения, при которых несколько дефектов расположены рядом в пределах ограниченного участка ДНК. Такие изменения трудно восстановить без потери последовательности нуклеотидов; ошибочная репарация приводит к делециям, транслокациям, дицентрическим хромосомам и другим аберрациям. Их последствиями становятся репродуктивная гибель клетки, митотическая катастрофа, апоптоз либо сохранение мутации с потенциальным канцерогенным эффектом.
Белки, липиды и углеводы также подвергаются окислению и структурным изменениям, однако большинство таких молекул представлено множеством копий и может быть заменено в ходе клеточного метаболизма. Геном обладает значительно меньшей функциональной избыточностью, а нерепарированный или неправильно репарированный дефект ДНК способен сохраняться после деления и передаваться дочерним клеткам. Поэтому биологический эффект определяется не только числом повреждений, но прежде всего их локализацией, сложностью и возможностью точного восстановления.
| Тип повреждения | Основной механизм | Вероятное последствие | Относительная значимость |
|---|---|---|---|
| Модификация оснований ДНК | Окисление или ионизация азотистых оснований | Ошибки репликации и точечные мутации при неполной репарации | Частое, обычно устранимое повреждение |
| Однонитевой разрыв ДНК | Разрыв одной цепи сахарофосфатного остова | В большинстве случаев восстанавливается по неповрежденной комплементарной цепи | Обычно сублетальное |
| Двунитевой разрыв ДНК | Одновременное повреждение обеих цепей | Хромосомные аберрации, утрата генетического материала, репродуктивная гибель | Критическое, потенциально летальное |
| Кластерное повреждение ДНК | Несколько близко расположенных разрывов и модификаций оснований | Затрудненная или ошибочная репарация, геномная нестабильность | Особенно характерно для излучения с высокой линейной передачей энергии |
| ДНК-белковые сшивки | Ковалентное соединение ДНК с ядерными белками | Блокирование репликации и транскрипции | Значимо при сочетании с другими повреждениями |
| Повреждение белков, липидов и углеводов | Окисление, фрагментация, перекисное окисление мембран | Временное нарушение ферментативных и мембранных функций | Чаще компенсируется обновлением молекул и клеточным метаболизмом |
Эффективность лучевой терапии во многом основана на накоплении в опухолевых клетках нерепарируемых повреждений генома. Фракционирование дозы позволяет нормальным тканям частично восстанавливать сублетальные дефекты между сеансами, тогда как нарушения репарации в опухоли повышают ее радиочувствительность. Клетки наиболее уязвимы в фазах G2 и митоза, когда поврежденная ДНК должна быть корректно распределена между дочерними клетками. Следовательно, способность распознавать и устранять двунитевые разрывы является одним из ключевых факторов клеточного ответа на облучение.