2) оксидазы гомогентизиновой кислоты (+)
3) альфа-l-идуронидазы
4) альфа-глюкозидазы
Эндогенный охроноз, или алкаптонурия, обусловлен патогенными вариантами гена HGD, кодирующего гомогентизат-1,2-диоксигеназу (гомогентизиновую оксидазу). Этот фермент участвует в распаде тирозина и превращает гомогентизиновую кислоту в малеилацетоуксусную кислоту. При его дефиците гомогентизиновая кислота накапливается в крови и тканях, окисляется до реакционноспособных производных и полимеризуется с образованием охронозного пигмента; тип наследования — аутосомно-рецессивный.
Наиболее ранний признак — потемнение мочи при стоянии или ощелачивании вследствие окисления гомогентизиновой кислоты. Со временем пигмент откладывается в хрящах ушных раковин, склере, коже, межпозвонковых дисках и суставном хряще, вызывая охронозную спондилоартропатию и дегенеративное поражение крупных суставов. Подтверждение диагноза основано на выявлении значительного повышения экскреции гомогентизиновой кислоты с мочой методом жидкостной или газовой хроматографии с масс-спектрометрией; молекулярно-генетическое исследование HGD уточняет наследственную природу заболевания.
Дефицит кислой альфа-глюкозидазы, также называемой кислой мальтазой, характерен для болезни Помпе, а недостаточность альфа-L-идуронидазы — для мукополисахаридоза I и не вызывает алкаптонурии. Для охроноза принципиально важна связь биохимического дефекта именно с катаболизмом тирозина и накоплением гомогентизиновой кислоты.
| Состояние | Ферментный дефект | Основной накапливающийся субстрат или маркер | Ключевые диагностические признаки |
|---|---|---|---|
| Эндогенный охроноз (алкаптонурия) | Гомогентизат-1,2-диоксигеназа, HGD | Гомогентизиновая кислота | Потемнение мочи, пигментация хрящей и склер, охронозная артропатия; повышенная экскреция гомогентизиновой кислоты |
| Экзогенный охроноз | Ферментный дефект отсутствует | Пигмент, связанный с длительным воздействием гидрохинона и фенольных соединений | Локальная серо-коричневая или сине-черная гиперпигментация кожи; системного повышения гомогентизиновой кислоты нет |
| Болезнь Помпе | Лизосомная кислая альфа-глюкозидаза (кислая мальтаза), GAA | Гликоген в лизосомах | Мышечная гипотония, прогрессирующая миопатия, при раннем начале — гипертрофическая кардиомиопатия |
| Мукополисахаридоз I | Альфа-L-идуронидаза, IDUA | Дерматансульфат и гепарансульфат | Грубые черты лица, органомегалия, скелетные деформации, помутнение роговицы, повышение гликозаминогликанов в моче |
| Тирозинемия I типа | Фумарилацетоацетатгидролаза, FAH | Сукцинилацетон | Поражение печени, почечная тубулопатия, рахит; сукцинилацетон в крови и моче является специфическим маркером |
| Фенилкетонурия | Фенилаланингидроксилаза или дефицит тетрагидробиоптерина | Фенилаланин | Гиперфенилаланинемия, неврологические нарушения без охронозной пигментации и накопления гомогентизиновой кислоты |
После подтверждения заболевания оценивают состояние позвоночника и крупных суставов, функцию почек, а также возможное поражение клапанов сердца. Для снижения образования гомогентизиновой кислоты может применяться нитизинон, ингибирующий более ранний этап катаболизма тирозина; необходим контроль концентрации тирозина и офтальмологических нежелательных реакций. При выраженной охронозной артропатии используют симптоматическую терапию и эндопротезирование, а генетическое консультирование рекомендуется пациенту и его родственникам.