2) подавление синтеза простагландинов (+)
3) снижение лизосомальной проницаемости
4) уменьшение сосудистой проницаемости
Противовоспалительное действие нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) преимущественно связано с ингибированием циклооксигеназы (ЦОГ-1 и/или ЦОГ-2) — фермента метаболизма арахидоновой кислоты. В результате уменьшается образование простагландинов, прежде всего PGE2 и простациклина, которые участвуют в вазодилатации, формировании отёка, повышении чувствительности ноцицепторов и развитии лихорадки. Поэтому подавление синтеза простагландинов является ведущим фармакодинамическим механизмом противовоспалительного, анальгезирующего и жаропонижающего эффектов НПВП.
Ингибирование ЦОГ-2, экспрессия которой усиливается при воспалении под действием цитокинов, в наибольшей степени определяет уменьшение локальной воспалительной реакции. Снижение сосудистой проницаемости является преимущественно вторичным результатом уменьшения действия простагландинов и других медиаторов, а не самостоятельной основной мишенью НПВП. Подавление образования активных форм кислорода и стабилизация лизосомальных мембран могут иметь вспомогательное значение, но не объясняют ведущий клинический эффект этой группы препаратов.
| Звено воспалительного каскада | Основная роль | Влияние НПВП |
|---|---|---|
| Арахидоновая кислота | Субстрат для синтеза простаноидов и лейкотриенов | Прямого подавления высвобождения не происходит; блокируется последующий путь через ЦОГ |
| ЦОГ-1 | Конститутивный синтез простаноидов; защита слизистой желудка, поддержание почечного кровотока, агрегация тромбоцитов | Ингибирование может способствовать противовоспалительному эффекту, но также повышает риск диспепсии, язвенно-геморрагических осложнений и нарушения функции почек |
| ЦОГ-2 | Индуцируется в очаге воспаления и обеспечивает избыточный синтез простагландинов | Подавление уменьшает отёк, боль, локальную гиперемию и лихорадочную реакцию |
| PGE2 | Сенситизация ноцицепторов, вазодилатация, участие в повышении температуры тела | Снижение синтеза уменьшает боль, гиперемию и лихорадку |
| Простациклин (PGI2) | Вазодилатация и торможение агрегации тромбоцитов | Снижение образования способствует уменьшению воспалительной вазодилатации, но может влиять на сосудистый баланс |
| Тромбоксан A2 | Активация и агрегация тромбоцитов, вазоконстрикция | Ингибирование ЦОГ-1 уменьшает его синтез; особенно выражено и длительно при применении ацетилсалициловой кислоты |
| Лейкотриены и активные формы кислорода | Поддерживают хемотаксис, бронхоконстрикцию и повреждение тканей | Не являются основной мишенью НПВП; их образование напрямую не блокируется ингибированием ЦОГ |
Выбор конкретного НПВП зависит от его селективности в отношении ЦОГ, длительности действия и профиля риска пациента. Препараты с преимущественным ингибированием ЦОГ-2 обычно реже вызывают повреждение верхних отделов желудочно-кишечного тракта, но не лишены почечных и сердечно-сосудистых рисков. НПВП следует назначать в минимальной эффективной дозе и на возможно короткий срок, учитывая сопутствующие заболевания и лекарственные взаимодействия. Одновременное применение нескольких НПВП, как правило, не усиливает терапевтический эффект, но повышает вероятность токсичности.