2) 3
3) 4
4) 1
В классической схеме биотрансформации ксенобиотиков условно выделяют две основные фазы. Первая фаза — функционализация молекулы: окисление, восстановление или гидролиз, преимущественно с участием микросомальной системы цитохрома P450, а также эстераз и других ферментов. В результате в структуре вещества появляются или освобождаются полярные функциональные группы, что может привести как к детоксикации, так и к образованию более реакционноспособного, иногда токсичного метаболита.
Вторая фаза представляет собой реакции конъюгации — присоединение к метаболиту или исходному веществу глюкуроновой кислоты, сульфатной группы, глутатиона, ацетильных или метильных групп, аминокислот. Такие превращения обычно повышают водорастворимость соединения и облегчают его выведение с мочой или желчью. При этом последовательность не является обязательной: некоторые соединения сразу вступают в реакции конъюгации, минуя первую фазу.
Таким образом, правильным является число 2: фаза I и фаза II. В современных молекулярно-фармакологических моделях дополнительно описывают транспорт ксенобиотиков в клетку и из клетки, иногда обозначаемый как фаза 0 и фаза III, однако это преимущественно процессы мембранного транспорта и экскреции, а не самостоятельные классические фазы метаболической модификации.
| Фаза | Основные реакции | Ферменты или системы | Результат | Судебно-медицинское значение |
|---|---|---|---|---|
| I — функционализация | Окисление, восстановление, гидролиз | Цитохромы P450, флавинсодержащие монооксигеназы, эстеразы, редуктазы | Появление или высвобождение полярных функциональных групп; возможна активация вещества | Образуются промежуточные метаболиты, иногда определяющие токсическое действие и механизм отравления |
| II — конъюгация | Глюкуронирование, сульфатирование, конъюгация с глутатионом, ацетилирование, метилирование | УДФ-глюкуронозилтрансферазы, сульфотрансферазы, глутатион-S-трансферазы, N-ацетилтрансферазы | Повышение гидрофильности и, как правило, снижение биологической активности | Конъюгаты часто выявляются в моче и используются для подтверждения приема вещества |
| Последовательность реакций | Фаза II может следовать за фазой I или протекать непосредственно с исходным соединением | Зависит от химической структуры ксенобиотика и доступности функциональных групп | Биотрансформация не всегда имеет строго линейный характер | При интерпретации анализа учитывают возможность преобладания метаболитов над исходным веществом |
| Функциональный эффект | Изменение липофильности, реакционной способности и сродства к мишеням | Комплекс ферментных систем печени, кишечника, почек и других органов | Возможны детоксикация, инактивация либо образование токсичного метаболита | Позволяет объяснить различия между концентрацией вещества и выраженностью интоксикации |
| Фаза 0 и фаза III | Захват клеткой, внутриклеточный транспорт, выведение через мембранные транспортеры | Белки семейства OATP, P-gp, MRP и другие переносчики | Изменение распределения и экскреции без обязательной химической модификации | Учитываются при фармакокинетической оценке, но обычно не включаются в классические две фазы метаболизма |
Интенсивность биотрансформации зависит от возраста, генетических вариантов ферментов, заболеваний печени, взаимодействия лекарственных средств и индукции или ингибирования цитохрома P450. Для судебно-химического исследования важно определять не только исходное вещество, но и характерные метаболиты. Соотношение исходного соединения и продуктов его превращения помогает оценивать давность поступления, путь элиминации и возможную токсикологическую значимость находки.