2) накопление лекарственного вещества в мышечной ткани
3) накопление лекарственного вещества в жировой ткани
4) комплекс превращений лекарственного вещества, направленных на его выведение из организма (+)
Биотрансформация — это совокупность ферментативных превращений лекарственных и других ксенобиотиков, в результате которых изменяются их химическая структура и физико-химические свойства. Основная цель процесса — повышение полярности и водорастворимости соединения, что облегчает его выведение преимущественно с мочой или желчью. Наиболее интенсивно биотрансформация происходит в печени, однако в ней также участвуют ферменты кишечника, почек, лёгких, плазмы крови и других тканей.
В классическом варианте выделяют реакции I фазы — окисление, восстановление и гидролиз, часто с участием микросомальной системы цитохрома P450, — и реакции II фазы, при которых метаболиты конъюгируют с глюкуроновой кислотой, сульфатом, глутатионом или другими эндогенными соединениями. Продукты метаболизма обычно менее липофильны и фармакологически неактивны, хотя возможны образование активных или токсичных метаболитов, а также превращение пролекарств в действующие вещества. Связывание с белками плазмы и накопление в жировой или мышечной ткани относятся преимущественно к распределению вещества в организме, а не к его биотрансформации.
| Этап или процесс | Основной механизм | Типичный результат | Значение для токсикологии и фармакологии |
|---|---|---|---|
| Фаза I | Окисление, восстановление, гидролиз; часто участвуют ферменты CYP450 | Появление или модификация функциональных групп молекулы | Возможны снижение активности вещества, образование активного либо токсичного метаболита |
| Фаза II | Конъюгация с глюкуроновой кислотой, сульфатом, глутатионом, ацетильными или метильными группами | Формирование более полярных и обычно менее активных соединений | Ускоряется последующее выведение; истощение глутатиона повышает риск токсического поражения печени |
| Фаза III | Транспорт метаболитов через мембранные переносчики | Секреция в желчь или просвет почечных канальцев | Определяет клиренс вещества и может изменяться при лекарственных взаимодействиях |
| Связывание с белками плазмы | Обратимое соединение вещества с альбумином и другими белками | Изменение свободной фракции и распределения препарата | Не является химическим превращением; влияет на доступность вещества для метаболизма и выведения |
| Депонирование в жировой ткани | Растворение липофильного вещества в тканевых липидах | Замедленное высвобождение и увеличение периода полувыведения | Может поддерживать длительное поступление токсиканта в кровь, но не относится к биотрансформации |
| Почечное выведение | Клубочковая фильтрация, канальцевая секреция и реабсорбция | Удаление вещества и его метаболитов с мочой | Зависит от полярности соединения, функции почек и кислотно-основных свойств мочи |
В судебно-химическом исследовании необходимо учитывать, что обнаруживаемое вещество может быть исходным соединением, его метаболитом или продуктом посмертных изменений. Индукция или ингибирование ферментов, возраст, заболевания печени и сочетание препаратов способны существенно изменить концентрацию токсиканта и длительность его действия. Поэтому интерпретация результатов анализа должна учитывать метаболический путь вещества, время, прошедшее после приема, и состояние органов элиминации.