2) окисление (+)
3) конъюгация
4) гидролиз
Преобладающей реакцией I фазы биотрансформации синтетических каннабиноидов является окисление, главным образом при участии микросомальных ферментов системы цитохрома P450 в печени. Для многих соединений характерны гидроксилирование ароматического кольца или алкильной боковой цепи, N-деалкилирование, деалкилирование и последующее образование карбоксильных производных. Эти реакции изменяют структуру липофильной молекулы, повышают её полярность и подготавливают метаболит к дальнейшему выведению.
Ферментативное окисление может приводить не только к детоксикации, но и к образованию активных или потенциально токсичных метаболитов, сохраняющих аффинность к каннабиноидным рецепторам CB1 и CB2. Вследствие интенсивного пресистемного и печёночного метаболизма исходное вещество нередко быстро исчезает из крови, тогда как его гидроксилированные, карбоксилированные и конъюгированные производные обнаруживаются в моче. Поэтому в судебно-химическом исследовании обычно определяют не только материнское соединение, но и характерные метаболиты методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией.
Восстановление и гидролиз могут участвовать в метаболизме отдельных представителей группы, однако не являются универсальным и преобладающим направлением первой фазы. Конъюгация с глюкуроновой кислотой, сульфатом или другими эндогенными соединениями относится преимущественно ко II фазе и обычно следует за функционализацией молекулы в I фазе. Именно последовательность окисление — конъюгация объясняет, почему в биологических образцах часто выявляются полярные конъюгаты метаболитов, а не неизменённый синтетический каннабиноид.
| Этап или реакция | Типичные превращения | Основные ферменты или участники | Судебно-токсикологическое значение |
|---|---|---|---|
| I фаза: окисление | Гидроксилирование, N-деалкилирование, окисление боковой цепи | Изоформы CYP450, преимущественно CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 | Основной путь образования диагностически значимых метаболитов; иногда возможна фармакологически активная продукция |
| I фаза: восстановление | Восстановление отдельных функциональных групп | Редуктазы печени и других тканей | Возможно для отдельных структур, но обычно не определяет общий профиль метаболизма группы |
| I фаза: гидролиз | Расщепление сложноэфирных или амидных связей | Эстеразы, амидазы | Имеет значение для некоторых соединений, особенно содержащих гидролизуемые фрагменты |
| II фаза: конъюгация | Присоединение глюкуроновой кислоты, сульфата | UGT, сульфотрансферазы и другие трансферазы | Повышает водорастворимость и способствует выведению; часто происходит после окисления |
| Материнское соединение | Неизменённый синтетический каннабиноид | — | Может быстро элиминироваться и не выявляться при позднем исследовании биоматериала |
| Метаболиты в моче | Гидроксилированные, карбоксилированные и их конъюгаты | Ферменты I и II фаз | Основные аналитические мишени при подтверждающем исследовании методом LC–MS/MS |
Метаболический профиль зависит от химической структуры конкретного синтетического каннабиноида, активности изоферментов, лекарственных взаимодействий и состояния печени. В судебной практике обнаружение метаболита оценивают совместно с концентрацией вещества, видом биологического объекта и сроками отбора проб. Для интерпретации результата важно учитывать возможность посмертных изменений и различия между свободными и конъюгированными формами. Таким образом, окислительные реакции I фазы имеют ключевое значение как для токсикокинетики, так и для лабораторного подтверждения употребления этих веществ.