2) выводятся практически полностью в неизмененном виде
3) практически не метаболизируют в организме
4) подвергаются интенсивному метаболизму (+)
Производные 1,4-бензодиазепина подвергаются преимущественно печёночной биотрансформации, поэтому правильным является утверждение об интенсивном метаболизме. В реакциях I фазы участвуют окисление, N-деалкилирование, гидроксилирование и, для отдельных препаратов, восстановление нитрогруппы; затем метаболиты обычно проходят II фазу — конъюгацию с глюкуроновой кислотой. Образовавшиеся более полярные соединения выводятся преимущественно почками, а не в виде исходного вещества.
Для ряда препаратов характерно образование фармакологически активных метаболитов. Например, диазепам превращается в десметилдиазепам (нордазепам), темазепам и оксазепам; их наличие увеличивает общую продолжительность седативного, анксиолитического и миорелаксирующего действия. Поэтому у лиц пожилого возраста, при заболеваниях печени или повторном применении возможно накопление препарата и его метаболитов с развитием пролонгированной сонливости, атаксии, угнетения психомоторных реакций и повышением риска респираторной депрессии при сочетании с алкоголем или опиоидами.
Метаболизм отдельных представителей неодинаков: некоторые из них быстро окисляются с образованием активных соединений, а другие, например лоразепам и оксазепам, преимущественно сразу конъюгируются без клинически значимой фазы I. Эта фармакокинетическая вариабельность не отменяет общей характеристики группы как соединений, подвергающихся выраженной биотрансформации. В судебно-химическом исследовании важно выявлять не только исходный препарат, но и характерные метаболиты, поскольку они могут сохраняться дольше и служить признаком предшествующего поступления вещества.
| Представитель или группа | Основной путь биотрансформации | Фармакологическое и судебно-токсикологическое значение |
|---|---|---|
| Диазепам | Окислительное N-деалкилирование и гидроксилирование с участием CYP2C19 и CYP3A4; последующая глюкуронизация | Образуются активные нордазепам, темазепам и оксазепам; возможна длительная кумуляция |
| Хлордиазепоксид | Последовательное печёночное окисление с образованием нескольких метаболитов | Активные метаболиты обусловливают пролонгированное действие и длительное обнаружение производных |
| Мидазолам | Быстрое гидроксилирование CYP3A4/3A5 с образованием 1′-гидроксимидазолама; затем конъюгация | Метаболизм относительно быстрый; ингибиторы CYP3A способны существенно усиливать и продлевать эффект |
| Клоназепам | Восстановление нитрогруппы до 7-аминосоединения, последующее ацетилирование и другие реакции | 7-амино-клоназепам является важным маркером употребления в моче, но обладает малой клинической активностью |
| Нитразепам | Преимущественно восстановление нитрогруппы и ацетилирование | В моче чаще определяется метаболит 7-аминонитразепам; исходное вещество выводится не только в неизменённом виде |
| Лоразепам, оксазепам, темазепам | Преимущественная прямая конъюгация с глюкуроновой кислотой | Фаза I выражена слабо или клинически несущественна, но общая биотрансформация интенсивна; образуются в основном неактивные конъюгаты |
В судебно-медицинской практике отрицательный результат при исследовании только исходного бензодиазепина не исключает его приёма, поскольку метаболит может сохраняться дольше родительского соединения. Для подтверждения экспозиции предпочтительно исследовать кровь и мочу методом жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией, определяя характерный метаболический профиль. Само обнаружение бензодиазепина или его метаболита подтверждает поступление вещества, но не доказывает степень опьянения без учёта концентрации, времени приёма, толерантности и сочетания с другими депрессантами центральной нервной системы.