2) циклофосфан (+)
3) хлорбутин
4) винкристин
Циклофосфан является алкилирующим цитостатиком и пролекарством: его биотрансформация происходит преимущественно в печени при участии системы цитохрома P450. Образующиеся активные и реактивные метаболиты способны вызывать окислительный стресс и прямое повреждение гепатоцитов. Поэтому препарат может приводить к лекарственному поражению печени с повышением активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, гипербилирубинемией, реже — к клинически выраженному токсическому гепатиту.
При применении высоких доз, особенно в составе режимов кондиционирования перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, возможно развитие синусоидального обструктивного синдрома (веноокклюзионной болезни печени). Для него характерны болезненная гепатомегалия, прибавка массы тела за счёт задержки жидкости, асцит, желтуха и тромбоцитопения, обусловленная потреблением тромбоцитов в поражённых синусоидах. Диагноз лекарственного поражения устанавливают с учётом временной связи с терапией, динамики печёночных проб и исключения вирусного гепатита, билиарной обструкции, опухолевой инфильтрации печени и других гепатотоксичных препаратов.
Выбор циклофосфана обусловлен тем, что гепатотоксичность является описанным и клинически значимым нежелательным эффектом этого препарата. Для блеомицина наиболее характерна интерстициальная пневмония и лёгочный фиброз, для винкристина — периферическая нейропатия и вегетативные нарушения. Хлорамбуцил также может редко вызывать холестатическое поражение печени, однако такая реакция встречается значительно реже и менее типична для тестируемой фармакологической характеристики.
| Препарат или состояние | Типичное поражение | Основной механизм или фактор риска | Клинические и лабораторные признаки |
|---|---|---|---|
| Циклофосфан | Токсическое гепатоцеллюлярное поражение; при высоких дозах — синусоидальный обструктивный синдром | Печёночная активация с образованием реактивных метаболитов, эндотелиальное повреждение синусоидов | Рост АЛТ и АСТ, гипербилирубинемия; при веноокклюзионной болезни — гепатомегалия, асцит, прибавка массы тела, желтуха |
| Блеомицин | Преимущественно токсическое поражение лёгких | Повреждение альвеолярного эпителия и развитие интерстициального фиброза | Одышка, сухой кашель, рестриктивные нарушения и интерстициальные изменения на КТ; выраженная гепатотоксичность нехарактерна |
| Хлорамбуцил | Редкое лекарственное поражение печени, чаще холестатического типа | Идиосинкразическая реакция на метаболиты препарата | Зуд, желтуха, повышение щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтрансферазы; связь с приёмом устанавливается после исключения обструкции |
| Винкристин | Клинически значимое поражение печени встречается редко | Дозозависимая токсичность ограничена; существеннее лекарственные взаимодействия и холестаз при сочетанной терапии | Основная токсичность — сенсорная и моторная нейропатия, парез кишечника; выраженное повышение трансаминаз не является типичным проявлением |
| Гепатоцеллюлярный тип лекарственного поражения | Преимущественное повреждение гепатоцитов | Прямое токсическое или иммунологически опосредованное действие препарата | АЛТ повышена непропорционально щелочной фосфатазе; коэффициент R = (АЛТ/ВГН)/(ЩФ/ВГН) обычно ≥ 5 |
| Синусоидальный обструктивный синдром | Поражение эндотелия печёночных синусоидов с нарушением оттока крови | Высокодозная химиотерапия, особенно перед трансплантацией; риск увеличивается при сочетании нескольких цитостатиков | Болезненная гепатомегалия, задержка жидкости, асцит, желтуха, необъяснимая тромбоцитопения и увеличение массы тела |
При назначении циклофосфана необходимы исходная оценка билирубина, трансаминаз, щелочной фосфатазы и признаков хронического заболевания печени, а также последующий лабораторный мониторинг. При существенном ухудшении показателей рассматривают отмену или коррекцию дозы препарата и исключают реактивацию вирусного гепатита B, особенно у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями. Раннее выявление синусоидального обструктивного синдрома важно для ограничения дальнейшей гепатотоксичной терапии и проведения специализированного лечения.