2) цитостатического действия на клетку-предшественницу
3) дефицита ферментов в гранулоцитах
4) приема больших доз препарата
Аспирин в редких случаях вызывает лекарственный агранулоцитоз по идиосинкразическому иммунному механизму. Препарат или его метаболит может выступать в роли гаптена, изменяя антигенные свойства мембран нейтрофилов; образующиеся антитела способствуют их разрушению с участием комплемента и клеточных эффекторных механизмов. При этом могут повреждаться не только зрелые нейтрофилы, но и отдельные клетки гранулоцитарного ростка, что объясняет выраженное снижение абсолютного числа нейтрофилов.
Такое осложнение не является закономерным следствием передозировки и обычно не имеет прямой зависимости от принятой дозы. Диагностически значимо абсолютное число нейтрофилов менее 0,5 × 109/л; при этом резко возрастает риск тяжелых бактериальных и грибковых инфекций. Клинически возможны лихорадка, озноб, некротическая ангина, стоматит, гингивит, язвенные поражения слизистых и быстро прогрессирующая инфекция без выраженной местной воспалительной реакции.
Диагноз основывается на временной связи с приемом препарата, повторных клинических анализах крови, исключении сепсиса как первичной причины, заболеваний костного мозга и других лекарственных воздействий. Исследование костного мозга может выявлять задержку созревания или угнетение гранулоцитопоэза, однако эти признаки неспецифичны; определение антилейкоцитарных антител не всегда доступно и обладает ограниченной чувствительностью. Иммунная деструкция клеток гранулоцитарного ряда, а не прямое цитостатическое действие или превышение дозы, соответствует механизму данного осложнения.
| Состояние или механизм | Связь с дозой и временем | Изменения крови | Признаки, помогающие различать причины |
|---|---|---|---|
| Иммунный лекарственный агранулоцитоз | Идиосинкразический, обычно не зависит от дозы; возможна сенсибилизация при предыдущем контакте | АНЧ <0,5 × 109/л, нередко относительно изолированная нейтропения | Временная связь с лекарством, быстрое восстановление после отмены; возможны антитела к нейтрофилам |
| Прямое миелотоксическое, цитостатическое действие | Чаще дозозависимое или связано с кумуляцией препарата | Нейтропения нередко сочетается с анемией и тромбоцитопенией | Гипоплазия костного мозга, постепенное развитие цитопений, отсутствие специфической иммунной связи |
| Токсическое действие при передозировке | Возникает после значительного превышения терапевтической дозы | Возможны метаболические нарушения и различные цитопении, но агранулоцитоз не является обязательным проявлением | Очевидный факт передозировки и признаки системной токсичности препарата |
| Дефицит витамина B12 или фолатов | Развивается постепенно при длительном дефиците | Макроцитоз, мегалобластные изменения, часто панцитопения | Гиперсегментация нейтрофилов, снижение уровня витамина, неврологические проявления при дефиците B12 |
| Апластическая анемия или миелодиспластическое заболевание | Не связано с кратковременным приемом конкретного препарата | Панцитопения, выраженное нарушение кроветворения | Гипоклеточный или диспластичный костный мозг, стойкое течение после отмены лекарства |
| Гиперспленизм | Хроническое течение при заболеваниях печени или селезенки | Умеренные цитопении нескольких ростков | Спленомегалия, сохраненное или компенсаторно усиленное кроветворение в костном мозге |
При подозрении на лекарственный агранулоцитоз причинный препарат немедленно отменяют и не применяют повторно. Лихорадка на фоне тяжелой нейтропении требует неотложного обследования, посева крови и раннего назначения эмпирической антибактериальной терапии широкого спектра. В отдельных случаях используют гранулоцитарный колониестимулирующий фактор для ускорения восстановления нейтрофилов. Контроль общего анализа крови проводят до устойчивой нормализации абсолютного числа нейтрофилов.