2) рибосомы клетки
3) ДНК ядра клетки (+)
4) белки-модуляторы активности генома
Правильный ответ — ДНК ядра клетки. Вещества, образующие аддукты нуклеиновых кислот, обычно являются электрофильными соединениями или превращаются в них в процессе биотрансформации. Они ковалентно связываются с азотистыми основаниями ДНК, преимущественно с остатками гуанина, формируя моноаддукты, межцепочечные и внутрицепочечные сшивки. Такие повреждения изменяют структуру матрицы и препятствуют нормальному протеканию репликации и транскрипции.
Ингибирование синтеза белка при этом носит преимущественно вторичный характер: повреждение ДНК блокирует работу РНК-полимеразы, снижает образование матричной РНК и активирует клеточный ответ на повреждение генома с последующей остановкой клеточного цикла или апоптозом. Наиболее чувствительны быстро пролиферирующие ткани, поэтому возможны угнетение кроветворения, поражение слизистых оболочек, выпадение волос и формирование мутагенного или канцерогенного эффекта. Рибосомы являются непосредственной мишенью других ингибиторов трансляции, например рицина или некоторых антибактериальных препаратов, но не соединений, для которых характерно образование ДНК-аддуктов.
Локализация мишени в ядре имеет принципиальное значение для токсикологической классификации. В отличие от обратимого подавления трансляции на рибосомах, ковалентная модификация ДНК часто вызывает длительное или необратимое нарушение генетической информации. В лабораторной диагностике последствия оценивают по цитопениям, признакам повреждения органов и, при наличии специализированных методов, по выявлению ДНК-аддуктов или хромосомных аберраций.
| Группа веществ | Основная мишень | Тип повреждения или взаимодействия | Ключевое клеточное последствие |
|---|---|---|---|
| Монофункциональные алкилирующие соединения | Азотистые основания ДНК | Образование ковалентных моноаддуктов | Ошибки репликации, мутации, остановка клеточного цикла |
| Бифункциональные алкилирующие агенты | Обе цепи ДНК | Межцепочечные и внутрицепочечные сшивки | Блок репликации и транскрипции, апоптоз |
| Соединения платины | Пуриновые основания ДНК, преимущественно гуанин | Ковалентные платиновые аддукты и внутрицепочечные сшивки | Нарушение считывания ДНК, цитотоксичность, вторичное угнетение синтеза белка |
| Генотоксиканты, активируемые в печени | Ядерная ДНК | Аддукты реактивных метаболитов с основаниями ДНК | Мутации, инициирование канцерогенеза, иногда отсроченная токсичность |
| Ингибиторы рибосомной трансляции | 30S- или 50S-субъединица рибосомы, рРНК | Нарушение инициации, элонгации или точности трансляции | Прямое снижение синтеза белка без обязательного образования ДНК-аддуктов |
| Митохондриальные цитотоксины | Ферменты дыхательной цепи митохондрий | Блок окислительного фосфорилирования и синтеза АТФ | Гипоксия тканевого типа, энергетический дефицит, лактатацидоз |
При подозрении на воздействие ДНК-реактивного токсиканта первостепенны прекращение контакта, ранняя деконтаминация по показаниям и динамический контроль общего анализа крови, функции печени и почек. Специфическая терапия возможна только для отдельных веществ и не устраняет уже сформированные ковалентные повреждения генома. Выраженность отсроченной цитопении или мукозита может нарастать после завершения экспозиции, что требует наблюдения в динамике. Принципиальное отличие этой группы состоит в генотоксическом повреждении ядерной ДНК, а не в изолированном воздействии на рибосомный аппарат.