2) растворимые рецепторы цитокинов (+)
3) белки теплового шока
4) антигены
Растворимые рецепторы цитокинов способны связывать соответствующий цитокин во внеклеточной среде, не передавая сигнал внутрь клетки. Они конкурируют с мембранными рецепторами за лиганд и уменьшают концентрацию свободного цитокина, доступного клеткам-мишеням. Такой механизм соответствует действию рецептора-ловушки и приводит к ослаблению воспалительной или иммунорегуляторной реакции.
Растворимые рецепторы образуются при протеолитическом отщеплении внеклеточного домена мембранного рецептора, альтернативном сплайсинге матричной РНК или секреции специальных цитокин-связывающих белков. К естественным ингибиторам относятся растворимые рецепторы фактора некроза опухоли и интерлейкина-1; на аналогичном принципе основано действие некоторых генно-инженерных биологических препаратов. Лейкотриены являются липидными медиаторами воспаления, антигены запускают специфический иммунный ответ, а белки теплового шока преимущественно выполняют функции молекулярных шаперонов, поэтому эти вещества не относятся к типичным антагонистам цитокинов.
| Способ регуляции цитокинового сигнала | Механизм | Пример | Функциональный результат |
|---|---|---|---|
| Растворимый рецептор-ловушка | Связывает цитокин и препятствует его взаимодействию с мембранным рецептором | Растворимые рецепторы TNF | Снижение провоспалительной активности TNF |
| Рекомбинантный растворимый рецептор | Имитирует внеклеточный участок естественного рецептора и нейтрализует лиганд | Этанерцепт | Подавление TNF-зависимого воспаления |
| Антагонист рецептора | Занимает рецептор без активации внутриклеточного сигнального пути | Антагонист рецептора IL-1 | Блокирование эффектов IL-1 |
| Нейтрализующее антитело | Специфически связывает цитокин и исключает его взаимодействие с рецептором | Антитела к TNF, IL-5 или IL-6 | Избирательное подавление определённого цитокинового каскада |
| Растворимый сигнальный корецептор | Перехватывает комплекс цитокина с растворимым рецептором | Растворимый gp130 | Ограничение транс-сигналинга IL-6 |
| Внутриклеточный ингибитор сигнала | Блокирует ферменты, передающие сигнал от активированного рецептора | Ингибиторы JAK | Снижение экспрессии цитокин-зависимых генов |
Антагонистическое действие характерно для большинства, но не для всех растворимых цитокиновых рецепторов. Например, растворимый рецептор IL-6 в комплексе с IL-6 может активировать клетки, содержащие gp130, посредством транс-сигналинга и тем самым проявлять агонистические свойства. Поэтому функциональный эффект определяется не только растворимой формой рецептора, но и строением рецепторного комплекса на клетке-мишени. В контексте тестового задания растворимые рецепторы рассматриваются как классические высокоспецифичные естественные антагонисты цитокинов.