2) иммунный ответ на аутоагрессивные клоны лимфоцитов
3) выработка цитокинов Т-хелперами
4) селекция лимфоцитов (+)
Селекция лимфоцитов — один из ключевых механизмов формирования иммунологической толерантности к аутоантигенам. В процессе созревания лимфоцитов происходит отбор клеток по особенностям распознавания антигенов: клоны, способные с высокой аффинностью связывать собственные антигены, подвергаются элиминации или функциональной инактивации. Благодаря этому в периферические органы иммунной системы преимущественно поступают клетки, не вызывающие повреждения собственных тканей.
У Т-лимфоцитов центральная селекция осуществляется в тимусе. Положительная селекция сохраняет клетки, способные распознавать собственные молекулы главного комплекса гистосовместимости, а отрицательная селекция удаляет лимфоциты с высокой аффинностью к аутоантигенам; представлению тканеспецифических антигенов в тимусе способствует фактор AIRE. У В-лимфоцитов в костном мозге возможны клональная делеция, анергия и редактирование рецептора. Дополнительный контроль обеспечивается на периферии регуляторными Т-лимфоцитами, анергией и удалением активированных аутореактивных клеток.
Выработка цитокинов Т-хелперами сама по себе является общей функцией иммунной системы и не определяет толерантность, а иммунный ответ против аутоагрессивных клонов противоречит принципу предотвращения аутоиммунного повреждения. Антагонизм цитокинов может участвовать в регуляции воспаления, но не является основным универсальным механизмом распознавания и устранения аутореактивных клонов.
| Механизм | Основное место реализации | Сущность процесса | Результат для иммунной толерантности |
|---|---|---|---|
| Положительная селекция Т-лимфоцитов | Корковое вещество тимуса | Выживают клетки, способные распознавать собственные молекулы HLA с умеренной аффинностью | Формирование МНС-рестрикции и функционально компетентного Т-клеточного репертуара |
| Отрицательная селекция Т-лимфоцитов | Мозговое вещество тимуса | Клоны с высокой аффинностью к аутоантигенам подвергаются апоптозу | Удаление потенциально аутоагрессивных Т-лимфоцитов; центральная толерантность |
| Редактирование рецептора В-лимфоцита | Костный мозг | При распознавании аутоантигена изменяется преимущественно лёгкая цепь иммуноглобулина | Снижение аутореактивности с сохранением клетки в В-клеточном репертуаре |
| Клональная делеция В-лимфоцитов | Костный мозг | Сильное связывание аутоантигена запускает апоптоз незрелой В-клетки | Элиминация опасного клона до выхода в периферическую кровь |
| Анергия | Периферические лимфоидные органы | Распознавание антигена без необходимых костимулирующих сигналов приводит к стойкой функциональной неактивности | Предотвращение активации аутореактивных клеток без их немедленного уничтожения |
| Супрессия регуляторными Т-лимфоцитами | Периферические ткани и лимфоидные органы | Клетки Treg подавляют активацию эффекторных лимфоцитов с помощью CTLA-4, IL-10, TGF-β и контактных механизмов | Поддержание периферической толерантности и ограничение аутоиммунного воспаления |
| Периферическая клональная делеция | Периферические ткани | Повторная или чрезмерная стимуляция аутореактивных лимфоцитов активирует апоптотические пути | Удаление клеток, избежавших центральной селекции |
Нарушение селекции и периферического контроля может привести к накоплению аутореактивных клонов и развитию аутоиммунного заболевания. Особое значение имеет экспрессия тканеспецифических антигенов в тимусе, поскольку она расширяет спектр центральной толерантности. Даже при сохранной центральной селекции часть потенциально опасных клеток может распознавать антигены, недоступные в период созревания, поэтому необходимы периферические механизмы контроля. Таким образом, селекция лимфоцитов формирует основу многоуровневой защиты от иммунного ответа против собственных антигенов.