2) функции цитоплазматической мембраны
3) синтеза компонентов клеточной стенки
4) обмена нуклеиновых кислот
Азольные производные подавляют биосинтез эргостерола — основного стерола клеточной мембраны грибов. Их мишенью является фермент ланостерол-14α-деметилаза (CYP51), участвующий в превращении ланостерола в эргостерол; связывание азола с гемом цитохрома P450 блокирует эту реакцию.
Дефицит эргостерола и накопление атипичных стеролов изменяют текучесть, проницаемость и структурную организацию мембраны, нарушают транспорт веществ и функционирование мембранных ферментов. В результате подавляется рост и размножение грибов; большинство азолов оказывает преимущественно фунгистатическое действие, хотя клинический эффект зависит от вида возбудителя, концентрации препарата и локализации инфекции.
| Класс противогрибковых средств | Основная мишень | Ключевой механизм | Примеры |
|---|---|---|---|
| Азолы | Ланостерол-14α-деметилаза (CYP51) | Блокада синтеза эргостерола, нарушение свойств мембраны | Флуконазол, итраконазол, вориконазол, клотримазол |
| Полиеновые антибиотики | Эргостерол мембраны | Связывание с эргостеролом и формирование пор, приводящих к утечке внутриклеточного содержимого | Амфотерицин B, нистатин |
| Эхинокандины | β-1,3-D-глюкансинтаза | Подавление синтеза β-1,3-глюкана клеточной стенки | Каспофунгин, микафунгин, анидулафунгин |
| Аллиламины | Скваленэпоксидаза | Раннее торможение синтеза эргостерола с накоплением токсичного сквалена | Тербинафин, нафтифин |
| Антиметаболиты | Ферменты метаболизма пиримидинов | Нарушение синтеза ДНК и РНК после превращения препарата в активные метаболиты | Флуцитозин |
Избирательность азолов обусловлена более высокой чувствительностью грибкового CYP51 по сравнению с ферментами человека, однако взаимодействие с изоферментами CYP450 может вызывать клинически значимые лекарственные взаимодействия. Устойчивость грибов развивается вследствие мутаций или гиперэкспрессии гена CYP51, усиления эффлюкс-насосов и изменений состава мембраны. При выборе препарата учитывают вид возбудителя, локализацию инфекции, результаты видовой идентификации и определения чувствительности.