2) образования сульфатов
3) гидроксилирования (+)
4) метилирования и ацетилирования
Гидроксилирование относится к реакциям I фазы биотрансформации, или реакциям функционализации. В большинстве случаев оно осуществляется микросомальными монооксигеназами семейства цитохрома P450 с участием NADPH и молекулярного кислорода: один атом кислорода включается в молекулу субстрата в виде гидроксильной группы, а второй восстанавливается до воды. В результате исходное вещество обычно становится более полярным и приобретает функциональную группу, необходимую для последующей конъюгации.
Реакции I фазы не всегда приводят к обезвреживанию вещества. Гидроксилирование может снижать фармакологическую активность соединения, превращать пролекарство в активный метаболит или, напротив, образовывать реакционноспособные промежуточные продукты. Интенсивность процесса зависит от активности ферментов цитохрома P450, генетических вариантов, возраста, состояния печени и взаимодействия лекарственных средств — например, индукции или ингибирования микросомальных ферментов.
Конъюгация с глюкуроновой кислотой и сульфатирование являются типичными реакциями II фазы, при которых к функциональной группе метаболита присоединяется эндогенный полярный компонент. Метилирование и ацетилирование также относятся преимущественно ко II фазе; они могут повышать водорастворимость соединения, хотя для отдельных веществ метилирование, напротив, уменьшает полярность. Таким образом, ключевой признак гидроксилирования — введение функциональной группы в молекулу, а не присоединение готового конъюгирующего субстрата.
| Реакция | Фаза биотрансформации | Основные ферменты или доноры | Биохимический результат |
|---|---|---|---|
| Гидроксилирование | I фаза | Цитохром P450, NADPH, O2 | Введение гидроксильной группы, повышение реакционной способности и подготовка к конъюгации |
| Окислительное дезалкилирование | I фаза | Микросомальные монооксигеназы | Удаление алкильного фрагмента и образование более полярного метаболита |
| Гидролиз эфиров и амидов | I фаза | Эстеразы, амидазы | Расщепление связи с образованием спиртов, фенолов или карбоновых кислот |
| Конъюгация с глюкуроновой кислотой | II фаза | УДФ-глюкуронозилтрансферазы, УДФ-глюкуроновая кислота | Образование глюкуронида и обычно усиление выведения с мочой или желчью |
| Сульфатирование | II фаза | Сульфотрансферазы, 3′-фосфоаденозин-5′-фосфосульфат | Присоединение сульфатной группы к гидроксильным или аминогруппам |
| Ацетилирование и метилирование | II фаза | N-ацетилтрансферазы; метилтрансферазы и S-аденозилметионин | Модификация функциональных групп; эффект зависит от конкретного субстрата и генетического полиморфизма ферментов |
Биотрансформация происходит преимущественно в печени, особенно в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов, хотя ферменты этих систем присутствуют также в кишечнике, почках и лёгких. Индукция или ингибирование цитохрома P450 может изменять концентрацию лекарственных средств и риск токсичности. Образовавшиеся после I фазы метаболиты часто подвергаются реакциям II фазы и затем выводятся почками или с желчью. Поэтому гидроксилирование является характерным примером первой фазы, а реакции конъюгации — второй.