2) полярность
3) токсичность
4) растворимость (+)
Вторая фаза биотрансформации представляет собой реакции конъюгации, при которых к молекуле лекарственного средства или ксенобиотика присоединяются эндогенные полярные группы: глюкуроновая кислота, сульфат, глутатион, аминокислоты или ацетильные фрагменты. В результате обычно уменьшается липофильность соединения и повышается его гидрофильность, то есть способность взаимодействовать с водой. Поэтому основным универсальным эффектом второй фазы считают увеличение водорастворимости метаболитов.
Более растворимые конъюгаты хуже реабсорбируются в почечных канальцах и легче выводятся с мочой; часть из них экскретируется с желчью в кишечник. Реакции второй фазы катализируются трансферазами и требуют соответствующих активированных доноров групп. При этом отдельные реакции, например ацетилирование и метилирование, не всегда увеличивают растворимость, поэтому утверждение относится прежде всего к общей направленности фазы II, а не к каждому отдельному метаболическому пути.
| Реакция конъюгации | Основной фермент | Донор или кофактор | Типичный результат |
|---|---|---|---|
| Глюкуронирование | УДФ-глюкуронозилтрансферазы | УДФ-глюкуроновая кислота | Значительное увеличение гидрофильности и выведения с мочой или желчью |
| Сульфатирование | Сульфотрансферазы | Фосфоаденозинфосфосульфат | Образование ионизированных, обычно хорошо растворимых сульфатных конъюгатов |
| Конъюгация с глутатионом | Глутатион-S-трансферазы | Восстановленный глутатион | Детоксикация электрофильных метаболитов и последующее образование меркаптуровых кислот |
| Ацетилирование | N-ацетилтрансферазы | Ацетил-КоА | Снижение реакционной способности; растворимость может не увеличиваться или уменьшаться |
| Метилирование | Метилтрансферазы | S-аденозилметионин | Инактивация некоторых биологически активных соединений; существенного повышения растворимости обычно нет |
| Конъюгация с аминокислотами | Ацилирующие ферменты и синтетазы | Глицин, таурин и другие аминокислоты | Повышение полярности и облегчение последующего выведения метаболита |
Увеличение растворимости является важным критерием эффективности обезвреживания ксенобиотика, но не абсолютным признаком для каждой реакции конъюгации. Итоговый метаболит может сохранять фармакологическую активность или приобретать токсичность, если образуется реакционноспособный конъюгат. Клиническое значение имеют также генетические варианты ферментов, например УДФ-глюкуронозилтрансфераз и N-ацетилтрансфераз, поскольку они изменяют скорость метаболизма и риск лекарственной токсичности. В целом вторая фаза переводит многие липофильные соединения в более гидрофильную форму, доступную для почечной или билиарной экскреции.