2) гипоплазией надпочечников (+)
3) двусторонней паховой грыжей
4) задержкой умственного развития
Мутации гена NR0B1 (DAX1), расположенного на Х-хромосоме, вызывают Х-сцепленную врождённую гипоплазию надпочечников. Белок DAX1 участвует в развитии и функционировании коры надпочечников, а также регулирует гипоталамо-гипофизарно-гонадную систему. Поэтому для заболевания характерно сочетание первичной надпочечниковой недостаточности с центральным, или гипогонадотропным, гипогонадизмом.
Надпочечниковая недостаточность может проявиться в младенчестве сольтеряющим кризом, гипогликемией, гиперпигментацией, снижением уровня кортизола и повышением концентрации АКТГ; иногда дебют происходит позднее. Нарушение секреции гонадотропин-рилизинг-гормона приводит к неадекватно низким уровням ЛГ и ФСГ, снижению тестостерона и отсутствию либо неполному развитию пубертата. У мальчиков выявляются микропения, крипторхизм, задержка полового развития; у взрослых возможны бесплодие и уменьшение объёма яичек.
Пигментная ретинопатия более типична для наследственных цилиопатий, двусторонние паховые грыжи могут встречаться при нарушениях андрогенного действия, а задержка умственного развития не является ведущим признаком DAX1-ассоциированного заболевания. Диагноз подтверждают молекулярно-генетическим исследованием NR0B1 в сочетании с гормональным профилем и оценкой функции надпочечников.
| Состояние и ген | Надпочечниковая функция | Тип нарушения гонадной оси | Дифференциальные признаки |
|---|---|---|---|
| NR0B1 (DAX1) | Врождённая гипоплазия коры надпочечников, дефицит кортизола, нередко альдостерона | Гипогонадотропный гипогонадизм | Х-сцепленное наследование, преимущественно мальчики; задержка или отсутствие пубертата, возможен сольтеряющий криз |
| NR5A1 (SF-1) | Недостаточность надпочечников возможна, но непостоянна | Чаще гипергонадотропный гипогонадизм при дисгенезии гонад | 46,XY-нарушения полового развития, у лиц 46,XX — преждевременная недостаточность яичников |
| KAL1/ANOS1, FGFR1 | Обычно сохранена | Гипогонадотропный гипогонадизм | Гипо- или аносмия при синдроме Кальмана, возможны агенезия почки и другие аномалии развития |
| CYP21A2 | Первичная надпочечниковая недостаточность с различной степенью дефицита минералокортикоидов | Не является типичным гипогонадотропным гипогонадизмом | Врождённая дисфункция коры надпочечников, избыток андрогенов, вирилизация у девочек |
| AR, синдром нечувствительности к андрогенам | Сохранена | Нарушение действия андрогенов; ЛГ часто повышен | 46,XY-кариотип, женский или неоднозначный фенотип, отсутствие матки, возможны паховые грыжи с тестикулами |
| Bardet–Biedl, ALMS1 | Не характерна гипоплазия надпочечников | Гипогонадизм возможен, механизм вариабелен | Пигментная ретинопатия, ожирение; при Bardet–Biedl также возможна постаксиальная полидактилия |
При обследовании оценивают утренние кортизол и АКТГ, электролиты, активность ренина и альдостерон, а также ЛГ, ФСГ и тестостерон. Для подтверждения недостаточности коры надпочечников используют пробу с синтетическим АКТГ, если клиническая ситуация позволяет её выполнить. Лечение включает пожизненную заместительную терапию глюкокортикоидами, при необходимости минералокортикоидами, обучение профилактике кризов и стрессовому увеличению доз. Половое развитие индуцируют препаратами тестостерона, а при необходимости фертильности применяют гонадотропины или пульсирующую терапию гонадолиберином.