2) аутосомно-рецессивное наследование (+)
3) митохондриальное наследование
4) сцепленное с полом наследование
Мутации в гене POMC, кодирующем проопиомеланокортин, вызывают редкое моногенное заболевание при наличии патогенных вариантов в обеих аллелях. Поэтому тип наследования — аутосомно-рецессивный: больной обычно имеет гомозиготную мутацию либо компаунд-гетерозиготные варианты, а клинически здоровые родители являются носителями одного изменённого аллеля. Передача не зависит от пола, а риск рождения больного ребёнка в семье носителей составляет 25% для каждой беременности.
Проопиомеланокортин является предшественником нескольких биологически активных пептидов, включая адренокортикотропный гормон (АКТГ) и α-меланоцитстимулирующий гормон. При его дефиците нарушаются стимуляция коры надпочечников и образование меланокортинов: у ребёнка могут наблюдаться вторичная надпочечниковая недостаточность, гипогликемия, холестатическая желтуха, светлая кожа и выраженная гиперфагия с ранним ожирением. Сочетание раннего тяжёлого ожирения с признаками центральной надпочечниковой недостаточности особенно характерно для POMC-дефицита.
Диагноз подтверждают молекулярно-генетическим исследованием с выявлением двух патогенных или вероятно патогенных вариантов в POMC, а также гормональной оценкой: снижением кортизола и АКТГ при вторичной надпочечниковой недостаточности. Лечение включает заместительную терапию гидрокортизоном с профилактикой надпочечникового криза, коррекцию гипогликемии и специализированное ведение ожирения. У пациентов с подтверждённым дефицитом POMC может рассматриваться терапия агонистом меланокортиновых рецепторов MC4R сетмеланотидом согласно зарегистрированным показаниям.
| Состояние | Ген и наследование | Основной механизм | Клинические ориентиры | Подтверждение |
|---|---|---|---|---|
| Дефицит POMC | POMC; аутосомно-рецессивное | Недостаток АКТГ и α-MSH вследствие нарушения образования производных проопиомеланокортина | Раннее тяжёлое ожирение, гиперфагия, гипогликемия, вторичная надпочечниковая недостаточность, светлая кожа | Два патогенных варианта в POMC, низкие кортизол и АКТГ, оценка функции надпочечников |
| Дефицит рецептора лептина | LEPR; аутосомно-рецессивное | Нарушение передачи сигнала лептина в гипоталамусе | Раннее ожирение и гиперфагия, возможны гипогонадотропный гипогонадизм и иммунные нарушения; надпочечниковая недостаточность не типична | Генетическое исследование LEPR, высокий уровень лептина |
| Дефицит MC4R | MC4R; чаще аутосомно-доминантное, возможны варианты с неполной пенетрантностью | Нарушение меланокортинового сигнала, регулирующего насыщение и энергетический обмен | Раннее ожирение и гиперфагия, обычно без гипокортицизма и нарушений пигментации | Выявление патогенного варианта в MC4R, исключение эндокринных причин |
| Дефицит PCSK1 | PCSK1; аутосомно-рецессивное | Нарушение процессинга гормональных предшественников, включая POMC и проинсулин | Ожирение, энтеропатия с диареей в раннем возрасте, гиперинсулинемическая гипогликемия, эндокринные нарушения | Генетическое подтверждение и комплексная оценка функции эндокринных органов и кишечника |
| Гипоталамическое или алиментарное ожирение | Не является типичной моногенной формой | Нарушение регуляции аппетита либо превышение поступления энергии над расходом | Нет характерного сочетания ранней гиперфагии с центральной надпочечниковой недостаточностью | Клиническая оценка, исключение генетических и эндокринных причин |
| Первичная надпочечниковая недостаточность | Различные гены и типы наследования | Поражение коры надпочечников с дефицитом кортизола, часто с повышением АКТГ | Гиперпигментация, потеря массы тела, гипонатриемия и гиперкалиемия; характерное POMC-ассоциированное ожирение обычно отсутствует | Кортизол, АКТГ, электролиты, тест с косинтропином и генетическая диагностика по показаниям |
Выявление патогенных вариантов в POMC требует медико-генетического консультирования и обследования родителей и сибсов. Важно отличать POMC-дефицит от других форм моногенного ожирения, поскольку наличие гипокортицизма определяет неотложность лечения. При интеркуррентных инфекциях, рвоте или хирургических вмешательствах пациентам необходимы правила стресс-дозирования глюкокортикоидов. Раннее распознавание заболевания снижает риск надпочечникового криза и позволяет своевременно начать патогенетически ориентированную терапию ожирения.