2) аутосомно-рецессивный
3) аутосомно-доминантный (+)
4) Х-сцепленный
Синдром фон Гиппеля—Линдау наследуется по аутосомно-доминантному типу: патогенный вариант гена VHL, расположенного на коротком плече 3-й хромосомы (3p25.3), может передаваться от больного родителя ребенку независимо от пола. Риск передачи варианта каждому потомку составляет около 50%. Для заболевания характерны высокая, но не абсолютная пенетрантность и вариабельная экспрессивность, поэтому у членов одной семьи могут различаться возраст начала и сочетание опухолевых проявлений.
Ген VHL кодирует белок-супрессор опухолевого роста, участвующий в деградации α-субъединицы гипоксия-индуцируемого фактора (HIF) при нормальном содержании кислорода. Инактивация второго нормального аллеля в клетке по механизму двух ударов приводит к накоплению HIF, активации VEGF-зависимого ангиогенеза и формированию высоковаскуляризированных опухолей. Это объясняет развитие гемангиобластом сетчатки и центральной нервной системы, светлоклеточного почечно-клеточного рака, феохромоцитомы и ряда опухолей внутренних органов.
Подтверждение диагноза основано на выявлении герминального патогенного варианта VHL методом молекулярно-генетического исследования либо на сочетании характерных опухолей при отсутствии возможности генетического тестирования. Клинически значимыми считаются множественные гемангиобластомы или сочетание одной гемангиобластомы с висцеральным проявлением, например почечно-клеточным раком, феохромоцитомой или нейроэндокринной опухолью поджелудочной железы. Наследственный характер заболевания определяет необходимость обследования родственников и пожизненного синдром-ориентированного наблюдения.
| Фенотип или проявление | Основные признаки | Диагностическое и прогностическое значение |
|---|---|---|
| Тип 1 | Гемангиобластомы, светлоклеточный почечно-клеточный рак, опухоли поджелудочной железы; феохромоцитома обычно нехарактерна | Ассоциирован преимущественно с вариантами, нарушающими или полностью прекращающими синтез белка VHL |
| Тип 2A | Феохромоцитома и гемангиобластомы при относительно низком риске почечно-клеточного рака | Требует регулярного гормонального и инструментального контроля надпочечников и центральной нервной системы |
| Тип 2B | Феохромоцитома, гемангиобластомы и высокий риск светлоклеточного почечно-клеточного рака | Наиболее выраженный опухолевый риск; необходим ранний скрининг почек и надпочечников |
| Тип 2C | Преимущественно изолированная феохромоцитома без типичных других опухолей синдрома | Фенотипическая форма, при которой особенно важно исключить другие наследственные синдромы феохромоцитомы |
| Гемангиобластома сетчатки | Множественные сосудистые образования, способные приводить к экссудации и снижению зрения | Может быть первым проявлением; требует осмотра глазного дна у пациента и обследования родственников |
| Гемангиобластома ЦНС | Чаще локализуется в мозжечке, стволе мозга или спинном мозге; возможны головная боль, атаксия, неврологический дефицит | Множественные очаги или сочетание с висцеральной опухолью поддерживают клинический диагноз |
| Висцеральные опухоли и кисты | Светлоклеточный почечно-клеточный рак, кисты почек и поджелудочной железы, панкреатические нейроэндокринные опухоли, опухоль эндолимфатического мешка | Определяют объем МРТ-, КТ-, офтальмологического и лабораторного скрининга и сроки профилактического лечения |
При выявлении патогенного варианта VHL показано каскадное генетическое тестирование родственников первой степени родства. Наблюдение включает регулярную МРТ центральной нервной системы, офтальмологическое обследование, оценку функции надпочечников и визуализацию почек и поджелудочной железы. Лечение выбирают с учетом локализации, размера и темпа роста образования; применяются органосохраняющие операции, аблационные методы и таргетная терапия по показаниям.