2) FGF23
3) CLCN5
4) SLC34A3
Отмеченный вариант соответствует мутации в гене PHEX (phosphate-regulating endopeptidase homolog, X-linked), вызывающей Х-сцепленный доминантный гипофосфатемический рахит. Нарушение функции PHEX изменяет регуляцию фосфатного обмена в костной ткани и приводит к неадекватно высокой секреции FGF23. FGF23 подавляет экспрессию почечных натрий-фосфатных котранспортеров NaPi-IIa и NaPi-IIc, вследствие чего усиливается фосфатурия, снижается концентрация фосфатов в крови и нарушается минерализация костей.
Для заболевания характерны гипофосфатемия, снижение канальцевой реабсорбции фосфатов и показателя TmP/GFR, повышение активности щелочной фосфатазы, а также недостаточное для гипофосфатемии образование кальцитриола. Клинически заболевание обычно проявляется в детстве задержкой роста, деформациями нижних конечностей, нарушением походки, костными болями и абсцессами интактных зубов. Наследование доминантное, сцепленное с X-хромосомой: больной мужчина передает вариант всем дочерям и не передает сыновьям, а у больной женщины вероятность передачи мутации каждому ребенку составляет 50%.
Ген FGF23 связан преимущественно с аутосомно-доминантным гипофосфатемическим рахитом, тогда как мутации CLCN5 вызывают болезнь Дента, а дефекты SLC34A3 — гипофосфатемический рахит с гиперкальциурией. Поэтому сочетание семейного раннего рахита, изолированной потери фосфатов почками и признаков FGF23-зависимой гипофосфатемии наиболее характерно именно для патогенного варианта в PHEX.
| Заболевание | Ген или причина | Механизм нарушения | Отличительные признаки |
|---|---|---|---|
| Х-сцепленный гипофосфатемический рахит | PHEX | Избыточная активность FGF23, снижение реабсорбции фосфатов и синтеза кальцитриола | Детский дебют, деформации конечностей, низкий TmP/GFR, гипофосфатемия; доминантное Х-сцепленное наследование |
| Аутосомно-доминантный гипофосфатемический рахит | FGF23 | Образование устойчивого к расщеплению FGF23 | Семейная гипофосфатемия, нередко более позднее или вариабельное начало |
| Болезнь Дента | CLCN5 или OCRL | Нарушение эндоцитоза в проксимальном канальце | Х-сцепленное рецессивное наследование, низкомолекулярная протеинурия, гиперкальциурия, нефрокальциноз |
| Гипофосфатемический рахит с гиперкальциурией | SLC34A3 | Дефект почечного NaPi-IIc-котранспортера, обычно с повышением 1,25(OH)2D | Гиперкальциурия, нефролитиаз или нефрокальциноз, как правило, низкий FGF23 |
| Опухоль-индуцированная остеомаляция | Мезенхимальная опухоль, секретирующая FGF23 | Приобретенная FGF23-зависимая потеря фосфатов | Обычно взрослый дебют, отсутствие семейного анамнеза, выявление опухоли при целенаправленном поиске |
| Нутритивный рахит | Дефицит витамина D или кальция | Снижение минерализации костей не связано с первичной гиперсекрецией FGF23 | Низкий 25(OH)D или недостаточное поступление кальция, вторичный гиперпаратиреоз, отсутствие типичной почечной фосфатурии |
Диагноз подтверждают определением фосфатов крови, расчетом TmP/GFR, оценкой щелочной фосфатазы, кальцитриола и, при возможности, FGF23. Молекулярно-генетическое исследование PHEX помогает подтвердить заболевание и провести обследование родственников. Лечение включает коррекцию фосфатного обмена; при FGF23-зависимом варианте применяют буросумаб, моноклональное антитело к FGF23, с мониторингом фосфатов и состояния костной ткани. Традиционная терапия фосфатами и активными метаболитами витамина D используется по показаниям и требует контроля гиперпаратиреоза, гиперкальциурии и функции почек.