2) ABCD1
3) AIRE
4) CYP21A2
Мутации протоонкогена RET ассоциированы прежде всего с синдромом множественной эндокринной неоплазии 2-го типа (МЭН 2). При МЭН 2А классическая триада включает медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитому и первичный гиперпаратиреоз. Активирующие герминальные мутации RET приводят к конститутивной активации рецепторной тирозинкиназы и усилению пролиферативных сигнальных путей, что способствует гиперплазии или аденоматозному поражению околощитовидных желез.
Первичный гиперпаратиреоз при МЭН 2А обусловлен автономной гиперсекрецией паратиреоидного гормона. Биохимически для него характерны гиперкальциемия, повышенный или неадекватно нормальный для уровня кальция ПТГ, нередко гипофосфатемия и повышение экскреции кальция с мочой. У детей и подростков заболевание может выявляться при семейном генетическом обследовании еще до появления выраженных симптомов гиперкальциемии; поэтому при патогенном варианте RET принципиальное значение имеют обследование родственников и целенаправленный скрининг компонентов МЭН 2.
Другие перечисленные гены связаны с иными наследственными заболеваниями: ABCD1 — с X-сцепленной адренолейкодистрофией, AIRE — с аутоиммунным полигландулярным синдромом 1-го типа, CYP21A2 — с врожденной дисфункцией коры надпочечников вследствие дефицита 21-гидроксилазы. Эти состояния не являются типичной причиной наследственного первичного гиперпаратиреоза.
| Ген/синдром | Основной механизм | Характерные эндокринные проявления | Связь с гиперпаратиреозом |
|---|---|---|---|
| RET — МЭН 2А | Активирующая мутация рецепторной тирозинкиназы | Медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома, гиперпаратиреоз | Характерен первичный гиперпаратиреоз |
| RET — МЭН 2Б | Активирующая мутация RET | Медуллярный рак, феохромоцитома, слизистые невромы, марфаноидный фенотип | Обычно не характерен |
| ABCD1 | Нарушение пероксисомного транспорта очень длинноцепочечных жирных кислот | Надпочечниковая недостаточность, неврологическое поражение | Не типичен |
| AIRE — АПС-1 | Нарушение центральной иммунологической толерантности | Гипопаратиреоз, хронический кандидоз, первичная надпочечниковая недостаточность | Типичен гипопаратиреоз, а не гиперпаратиреоз |
| CYP21A2 | Дефицит 21-гидроксилазы и нарушение синтеза кортизола | Врожденная гиперплазия надпочечников, гиперандрогения, возможная потеря соли | Не характерен |
| Лабораторный профиль первичного гиперпаратиреоза | Автономная секреция ПТГ | Гиперкальциемия, повышение или неадекватно нормальный ПТГ, часто гипофосфатемия | Подтверждает функциональную активность околощитовидных желез |
При выявлении патогенной мутации RET у ребенка необходимо рассматривать заболевание как наследственный опухолевый синдром, а не как изолированную патологию околощитовидных желез. Тактика наблюдения определяется конкретным вариантом мутации и риском развития медуллярного рака щитовидной железы и феохромоцитомы. Перед хирургическим лечением гиперпаратиреоза у пациента с МЭН 2 особенно важно исключить феохромоцитому, поскольку нераспознанная катехоламин-секретирующая опухоль существенно повышает периоперационный риск. Генетическое консультирование семьи является обязательной частью ведения таких пациентов.