2) синдром множественных эндокринных неоплазий 2А типа
3) аутоиммунный полигландулярный синдром 2 типа
4) аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа (+)
Наличие двух патогенных вариантов в гене AIRE указывает на аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа (АПС-1, APECED). Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно, поэтому молекулярно-генетическое подтверждение обычно представлено гомозиготной мутацией либо двумя патогенными вариантами в разных аллелях — компаунд-гетерозиготностью. Ген AIRE регулирует экспрессию тканеспецифических антигенов в медуллярных эпителиальных клетках тимуса и формирование центральной иммунологической толерантности; его дефект способствует появлению аутореактивных Т-лимфоцитов и развитию органоспецифического аутоиммунитета.
Гипопаратиреоз является одним из основных проявлений АПС-1 и может быть первым клиническим признаком в детском возрасте. Классическая клиническая триада включает хронический кожно-слизистый кандидоз, гипопаратиреоз и первичную надпочечниковую недостаточность, однако все компоненты могут возникать последовательно, поэтому отсутствие полной триады на момент обследования не исключает диагноз при наличии патогенных вариантов AIRE. Синдром множественных эндокринных неоплазий 1 и 2А типов имеет другую природу: соответственно, мутации MEN1 и RET вызывают наследственные опухолевые синдромы, а не системное аутоиммунное поражение эндокринных органов.
| Состояние | Основной генетический механизм | Типичные проявления | Отличительный диагностический признак |
|---|---|---|---|
| АПС-1 (APECED) | Биаллельные патогенные варианты в AIRE; аутосомно-рецессивное наследование | Кандидоз, гипопаратиреоз, болезнь Аддисона; возможны поражения гонад, печени, глаз и кожи | Две основные клинические составляющие либо подтверждённые патогенные варианты AIRE |
| АПС-2 | Полигенное аутоиммунное заболевание; единственного определяющего гена обычно нет | Первичная надпочечниковая недостаточность в сочетании с аутоиммунным тиреоидитом и/или сахарным диабетом 1 типа | Отсутствие типичной связи с биаллельными мутациями AIRE; чаще манифестирует в подростковом или взрослом возрасте |
| МЭН-1 | Патогенный вариант в MEN1, кодирующем менин; аутосомно-доминантное наследование | Опухоли околощитовидных желёз, гипофиза и гастроэнтеропанкреатических нейроэндокринных клеток | Множественные эндокринные опухоли, а не аутоиммунная недостаточность нескольких желёз |
| МЭН-2А | Активирующий патогенный вариант в протоонкогене RET; аутосомно-доминантное наследование | Медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома, первичный гиперпаратиреоз | Повышение кальцитонина и риск медуллярного рака; гипопаратиреоз для синдрома нехарактерен |
| Гипопаратиреоз при АПС-1 | Аутоиммунное разрушение или функциональное подавление околощитовидных желёз | Гипокальциемия, гиперфосфатемия, парестезии, судороги, положительные симптомы Хвостека и Труссо | Низкий паратгормон при гипокальциемии в сочетании с другими аутоиммунными проявлениями |
| Подтверждение АПС-1 | Секвенирование AIRE с оценкой зиготности и, при необходимости, делеционно-дупликационного анализа | Оценка функции надпочечников, кальций-фосфорного обмена, кандидоза и других органов-мишеней | Генетическое подтверждение позволяет установить синдром даже до формирования полной клинической триады |
Ребёнку с подтверждённым АПС-1 требуется пожизненное динамическое наблюдение детского эндокринолога и оценка функций надпочечников, щитовидной железы и половых желёз. При гипопаратиреозе проводят коррекцию кальциево-фосфорного обмена препаратами кальция и активными метаболитами витамина D с контролем кальциурии и функции почек. Необходимо обследование родственников первой степени родства с генетическим консультированием и, при показаниях, молекулярным тестированием. Выявление болезни Аддисона имеет принципиальное значение, поскольку при надпочечниковом кризе требуется неотложная заместительная терапия глюко- и минералокортикоидами.