2) избыточной продукцией андрогенов
3) дефицитом эстрогенов
4) повышением уровня секссвязывающего глобулина
При кариотипе 46,XY формирование мужского типа наружных половых органов зависит прежде всего от достаточной продукции тестостерона клетками Лейдига и его превращения в дигидротестостерон (ДГТ) ферментом 5α-редуктазой. ДГТ обеспечивает вирилизацию генитального бугорка, урогенитальных складок и лабиоскротальных валиков. Поэтому недостаточная концентрация андрогенов или их недостаточное действие в критические сроки эмбриогенеза приводит к неполному маскулинизированию: гипоспадии, микропенису, расщеплению мошонки, неоднозначному строению наружных половых органов или их фенотипически женскому виду.
Низкий уровень андрогенов может быть следствием дисгенезии или агенезии яичек, дефектов рецептора лютеинизирующего гормона, нарушений стероидогенеза и других форм 46,XY-вариаций полового развития. Функциональный дефицит андрогенов также возникает при недостаточности 5α-редуктазы либо нарушении чувствительности тканей к андрогенам; в последних случаях уровень тестостерона может быть нормальным или повышенным, но его биологический эффект снижен. Именно поэтому для клинической оценки важна не только концентрация гормона, но и его действие на орган-мишень.
Избыточная продукция андрогенов обычно способствует вирилизации, а не формированию недостаточно развитых наружных половых органов у плода 46,XY. Эстрогены не являются главным фактором маскулинизации наружных гениталий, а повышение концентрации секс-связывающего глобулина может уменьшать долю свободного тестостерона, но само по себе редко объясняет врождённое нарушение формирования гениталий. Дифференциальная диагностика основывается на исследовании тестостерона, ДГТ, их соотношения, ЛГ, ФСГ, антимюллерова гормона, стероидных предшественников и результатах молекулярно-генетического анализа.
| Механизм или состояние | Андрогенный профиль | Типичные наружные признаки | Диагностические ориентиры |
|---|---|---|---|
| Нормальное мужское развитие 46,XY | Достаточные уровни тестостерона и ДГТ, сохранённое действие рецептора | Мужское строение наружных половых органов | Нормальная функция яичек, соответствующие возрасту показатели ЛГ и тестостерона |
| Дисгенезия или агенезия яичек | Сниженная продукция тестостерона; часто снижены и другие маркеры тестикулярной функции | Степень недовирилизации от гипоспадии и микропениса до женского или неоднозначного фенотипа | Низкий тестостерон, признаки нарушения развития гонад, данные УЗИ и генетического исследования |
| Дефект стероидогенеза или рецептора ЛГ | Недостаточное образование тестостерона, характерный профиль предшественников | Неполная маскулинизация наружных гениталий | Изменённые ЛГ, тестостерон, андростендион и другие стероиды; информативна проба с хорионическим гонадотропином |
| Дефицит 5α-редуктазы | Тестостерон может быть нормальным, ДГТ снижен; повышено соотношение тестостерон/ДГТ | Женский или неоднозначный фенотип при рождении, возможна вирилизация в пубертате | Повышенное соотношение тестостерон/ДГТ и выявление патогенного варианта гена SRD5A2 |
| Синдром нечувствительности к андрогенам | Тестостерон нормальный или повышенный, но нарушена функция андрогенного рецептора | При полной форме — женский фенотип; при частичной — различная степень недовирилизации | Отсутствие матки вследствие действия АМГ, наличие яичек, подтверждение варианта гена AR |
| Избыточная продукция андрогенов | Тестостерон и/или ДГТ повышены | Обычно усиливает вирилизацию, а не вызывает гиповирилизацию 46,XY | Оценивается как противоположный по направлению механизм; требуется поиск источника гиперандрогении |
| Повышение секс-связывающего глобулина | Снижение свободной фракции тестостерона при возможном нормальном общем уровне | Не является типичной самостоятельной причиной врождённой аномалии наружных гениталий | Необходима оценка свободного или расчётного свободного тестостерона вместе с общим уровнем гормона |
Антимюллеров гормон, продуцируемый клетками Сертоли, определяет регрессию мюллеровых протоков и наличие матки, но не обеспечивает вирилизацию наружных гениталий. При выявлении неоднозначного строения наружных половых органов у ребёнка с предполагаемым кариотипом 46,XY требуется обследование в специализированной мультидисциплинарной команде. Тактика зависит от причины нарушения, гормонального профиля, анатомии гонад и прогноза функции репродуктивной системы. Коррекция может включать заместительную терапию тестостероном или ДГТ, хирургическое лечение отдельных анатомических дефектов и генетическое консультирование.